Ne bojte se ljudi, ki vedo za svojo okužbo in se zdravijo

Za aidsom je do zdaj zbolelo 75 milijonov ljudi, umrlo jih je 35 milijonov, smrtnost brez zdravljenja je 95-odstotna. Za covidom-19 je zbolelo več kot 250 milijonov ljudi, umrlo jih je več kot pet milijonov, smrtnost brez zdravljenja je manj kot enoodstotna. Kar se tiče virusa hiv, zaznavamo okoli 5800 na novo okuženih oseb na dan, pri novem koronavirusu (sars-cov-2) pa v poprečju 250.000 na dan.

Hiv/aids se je epidemično pojavil leta 1981, virus smo opredelili leta 1983, leta 1987 smo imeli na voljo prvo zdravilo (zidovudin), z letom 1996 pa se je začelo obdobje zelo učinkovitega zdravljenja s kombinacijo treh zdravil. Pandemija ni bila nikoli razglašena. Cepiva še ni na vidiku. Sars-cov-2 se je pojavil 31. 12. 2019, ko so začeli poročati o grozdih bolnikov (angl. clusters) z novo boleznijo v Wuhanu na Kitajskem. Že 12. 1. 2020 so sekvenirali celoten genom novega virusa, 11. 3. 2020 je bila razglašena globalna pandemija, 3. 7. 2020 je Evropska agencija za medicino (Ema) pogojno registrirala zdravilo remdesivir in 31. 12. 2020 prvo cepivo. Razlika v časovnem okviru učinkovitosti znanosti v razdobju 40 let je fascinantna.

Epidemiologija

Letna pojavnost na novo odkritih oseb, ki živijo s hivom (OŽH), od leta 2016, ko je bila največja (60 novih primerov), postopno upada in je bila najnižja leta 2020 (27 novih primerov), letos pa kaže, da jih bo okrog 35. Še vedno imamo eno najmanjših epidemij v Evropi. Večina je še vedno moških, ki imajo spolne odnose z moškimi (MSM). Poznamo in spremljamo okoli 700 oseb in imamo eno najboljših »kaskad zdravljenja« v primerjavi z drugimi državami: poznamo okrog 90 odstotkov OŽH v našem prostoru, od teh jih 96 odstotkov zdravimo in 97 odstotkov ima nezaznaven virus v krvi (< 40 kopij hiv RNK/mL plazme).

Pojavnost covida-19 poteka v valovih in je zato tudi epidemiologija valujoča, predvsem pa so visoke številke vsakodnevno na novo okuženih in umrlih povsem nepotrebne, saj imamo dovolj znanstveno potrjenih orožij, s katerimi bi mnogim lahko preprečili trpljenje, da ne govorimo o tragičnih izidih bolezni in družbeno-ekonomskih omejitvah.

Kombinirana preventiva

Pri obeh epidemijah je zelo pomembno preprečevanje okužbe. Temeljna preventiva je preprosta, a preproste stvari so v življenju pogosto najtežje. Vemo, da redna uporaba kondoma, poznavanje partnerjev in tako dalje na eni strani ter nošenje zaščitnih mask, prezračevanje in podobno na drugi strani teoretično delujejo, a v resničnem življenju so potrebne dodatne preventivne strategije. Najučinkovitejše je cepljenje. Novi koronavirus ima na svoji kroni protein-S (vezno mesto za molekule ACE-2), ki je zelo izpostavljen in kar kliče po izdelavi cepiva. Žal smo pri problemu hiv/aids še na začetku. Virus hiv ima »svoj protein-S«, s katerim se veže na človeške imunske celice (vezno mesto za molekule CD4) zelo skrit in prekrit z molekulami glukoze in zato so bila vsa dosedanja prizadevanja za izdelavo učinkovitega cepiva neuspešna in smo še vedno na začetku. Zahvaljujoč novim tehnologijam, kot so mRNK in vektorska cepiva, pa so v rekordnem času razvili cepiva proti covidu-19, ki so se tudi v življenju izkazala za zelo učinkovita. Na primer v Veliki Britaniji je zelo velika precepljenost odraslih, a so kljub temu že v poletnih mesecih predvideli nevarnost jesensko-zimskih valov, ki so jih dodatno preprečili s cepljenjem mladine, kar je pri nas še vedno znanstvena fantastika. Pri nas je žal znanstvena fantastika tudi zadostna precepljenost odraslega prebivalstva. Ampak Angleži imajo tradicijo in izkušnje z gripo, saj že leta in leta, poleg intenzivnega cepljenja odraslega prebivalstva, množično cepijo otroke in mladino in s tem dodatno rešujejo družbo in življenja starejših ljudi.

Mnogi se bojijo novih cepiv, pri katerih z vstavljanjem fragmenta genske kode v človeško telo naše celice to »preberejo« in nato sintetizirajo proteine, ki jih imunski sistem prepozna kot tujek in se odzove s tvorbo specifičnih protiteles in celično imunostjo. Za veliko večino cepljenih so cepiva varna, vendar pri nekaterih redkih posameznikih lahko pride do potencialno hudih neželenih učinkov, kot so vnetje srčne mišice, anafilaktična reakcija, Bellova pareza, sindrom kapilarnega puščanja in krvni strdki. Predvsem posamezniki, ki imajo težave z imunostjo, alergičnimi reakcijami, trombociti, krvnimi strdki in tako dalje, bolj zaupajo preverjenim, starim cepivom, kot so na primer komponentna cepiva (angl. subunit vaccine), ki vsebuje purificirane virusne proteine (njihove pomembne dele), ki jih skupaj z adjuvansi (imunskimi stimulatorji) apliciramo v človeško telo in povzročajo učinkovito zaščito z manj nevarnimi neželenimi učinki. Kaže, da bo do konca leta registrirano Novavaxovo cepivo, ki bo znanilec novega obdobja cepiv proti covid-19. Znana in uveljavljena komponentna cepiva so cepivo proti hepatitisu B, pnevmokokom, meningokokom, acelularno cepivo proti oslovskemu kašlju itn.

Rehabilitacija bolnika po preboleni bolezni Covid-19. FOTO: Uroš Hočevar/Kolektiff

Pri hivu/aidsu je zelo pomembna preventivna strategija zgodnje testiranje in zgodnje zdravljenje, ki je v resničnem življenju najbolj učinkovita preventiva. Osebe, ki se učinkovito zdravijo (pri nas več kot 95 odstotkov oseb, ki jih poznamo!), imajo v krvi nezaznaven virus in take osebe niso kužne: nezaznavnost = neprenosljivost (n = n), kar je izredno pomembno v javnem življenju in v zdravstvu. Sporočilo je: ne bojte se oseb, ki vedo za svojo okužbo in se zdravijo. Od njih se ne morete okužiti!

Pomembna strategija za preprečevanje hiva/aidsa je tudi PrEP (angl. pre-exposure prophylaxis), to je predekspozicijska zaščita, ki jo uporabljamo predvsem pri MSM, ki so najbolj izpostavljeni okužbi zaradi pogostih spolno prenosljivih okužb, že uporabljene strategije PEP, zaradi številnih spolnih partnerjev, uporabe kemseksa itn. Če redno uživajo oziroma pravilno uporabljajo to metodo, se z virusom hiv ne okužijo, vendar če sočasno ne uporabljajo kondoma, je seveda prisotno tveganje za druge spolno prenosljive okužbe (SPO). Preprečujemo jih s cepljenjem proti hepatitisu B in A, cepljenjem proti humanemu virusu papiloma, s svetovanjem glede varne spolnosti ter diagnosticiranjem in zdravljenjem SPO.

Obeta se še ena novost za zgodnje odkrivanje okužbe s hivom in predvsem preprečevanje okužbe otrok, to je presejalno testiranje vseh nosečnic na hiv, ki ga bomo v Sloveniji uvedli prihodnje leto.

Opisane preventivne metode bodo kmalu na voljo tudi za covid-19 in bodo pomembno vplivale na varnost posameznika in celotne družbe, torej na potek pandemije.

Kužnost

Načini prenosa virusa hiv se od začetka epidemije niso spremenili. V Sloveniji gre večinoma za SPO. Največja nevarnost prenosa virusa hiv je pri nezaščitenih receptivnih analnih odnosih z nezdravljeno hiv pozitivno osebo in verjetnost pri enem takem odnosu je 0.82 % (razpon od 0.1 do 7.5 %). Osebe, ki se učinkovito zdravijo, niso kužne.

Pri covidu-19 je večina oseb z blagim/zmernim potekom bolezni kužnih do deset dni, osebe s hudim potekom do 20 dni, osebe s kritičnim potekom ali s prisotno imunsko motnjo pa lahko tudi več in se dolžina kužnosti in s tem tudi trajanje izolacije določa individualno. Sekundarni prenosi se po petem dnevu okužbe izrazito zmanjšajo oziroma jih ni.

Naravni potek okužbe

Naravni potek hiva/aidsa brez zdravljenja traja več let. Že po dveh do treh tednih po primarni okužbi se pojavi tako imenovani akutni hiv sindrom, ki se kaže z vročino, bolečinami v žrelu, povečanimi obodnimi bezgavkami in slabim počutjem ter po desetih dneh večinoma izzveni. Po približno petih letih se začnejo pojavljati težave, kot so pasovec (herpes zoster), glivne okužbe v ustih, ponavljajoče se okužbe dihal, nejasna vročina, slabo počutje itn. V poprečju po osmih letih se pojavi obdobje aidsa, ki ga opredeljujejo dodatne okužbe pljuč, črevesja, osrednjega živčevja itn.

V prvem valu nevedni, v drugem zmedeni

Pri covidu-19 naravni razvoj bolezni opredeljujeta dve fazi. Najprej je prisotna virusna faza, ki večinoma traja od sedem do deset dni (pri hujših oblikah bolezni in pri osebah z imunsko motnjo traja dlje) in v tem obdobju se virus razmnožuje ter neposredno uničuje pljuča in druga organe, temu pa sledi vnetna (imunska) faza, ko so na delu vnetno-imunski mehanizmi, ki še dalje kvarno delujejo na številne organe in tkiva. Posebno pri osebah z imunsko motnjo se virusna faza lahko zelo podaljša, kar je slabo tako za bolnika kot za okolico, saj kužnost tovrstnih bolnikov lahko traja več tednov. Poleg tega so taki gostitelji najboljše okolje za mutacijo virusov in generiranje novih različic virusa.

Pri naravnem poteku covida-19 tudi pri novih različicah velja, da ima 80 odstotkov ljudi blag do zmeren potek bolezni, pri 15 odstotkih je zaradi hudega poteka potrebna hospitalizacija na navadnih oddelkih, pri petih odstotkih pa gre za kritičen potek bolezni in je nujno zdravljenje v enotah intenzivnega zdravljenja (če so na voljo, še zlasti osebje!). Dejavniki tveganja za hujši potek bolezni so starost, moški spol, ko-morbidnosti (sladkorna bolezen, arterijska hipertenzija, srčno-žilne bolezni itn.), debelost in imunske motnje. Večina oseb s hujšimi imunskimi motnjami (temeljne bolezni in imunosupresivna zdravila) se slabše odzove na cepljenje, vendar pa presenetljivo nimajo povečanega tveganja za mehansko (umetno) predihavanje ali povečano hospitalno smrtnost. To pa ne velja za zdravila, ki delujejo proti limfocitom B, kot so npr. rituksimab in podobna zdravila. Na potek bolezni vplivajo tudi genetska predispozicija gostitelja, količina virusa, s katerim se okužimo (inokulum), pot vstopa virusa v gostitelja in s katero različico virusa se okužimo; npr., če se okužimo z veliko količino virusa (stik s »superprenašalcem«) z vdihavanjem skozi usta na »superdogodkih«, kot so različne zabave, kjer se vpije, poje itn., bo okužba hitrejša in nevarnejša. Pri posamezniku lahko napovemo potek okužbe z zgodnjim določanjem nevtralizacijskih protiteles v krvi. Čim prej se pojavijo, blažji bo potek okužbe oziroma bolezni. Za zdaj se to določa samo za raziskovalne namene.

Dolgoročni zapleti

Pri hivu/aidsu v zadnjih 15 letih opažamo predvsem problem hitrejšega staranja. Kljub zdravljenju je v organizmu prisotno še vedno minimalno razmnoževanje virusa (ne vpliva na kužnost!), ki zaradi tega kronično aktivira imunski sistem, posledično to povzroči kronično vnetje in pospeši procese ateroskleroze, kar se odraža z zgodnejšim in pogostejšim pojavljanjem ko-morbidnosti, kot so srčni infarkt, možganska kap, kronična ledvična odpoved, osteoporoza, kognitivne motnje, povečana pojavnost rakavih bolezni itn. Ključni pri preprečevanju teh bolezni so čimprejšnji začetek protivirusnega zdravljenja po okužbi, čim bolj zdrav način življenja (brez kajenja, uravnotežena prehrana, rekreacija itn.) ter zgodnje odkrivanje in zdravljenje ko-morbidnosti.

Covid oddelek na UKC Ljubljana. FOTO: Voranc Vogel/Delo

Ena od ahilovih pet covida-19 pa je postcovidni sindrom (dolgi covid), ki se pojavlja pri več kot tretjini vseh okuženih. Težave, kot so utrujenost, stiskanje v prsnem košu, zasoplost, glavobol, bolečine v mišicah, omedlevica, palpitacije, anksioznost, »megla v glavi«, izguba oziroma spremenjen voh, mravljinčenje, izpadanje las, pekoče oči itn., so različne intenzitete, pri nekaterih pa so tako izrazite, da ne morejo normalno funkcionirati in nekateri ostajajo v bolniškem staležu tudi več mesecev. Virus povzroči disregulacijo imunskega sistema in avtonomnega živčevja. Dolgi covid ostaja izziv za medicino in znanost na sploh in je zdaj precej slabo opredeljen. To velja predvsem za dolgi covid v ožjem pomenu besede, ko pri bolniku ne najdemo nobene prizadetosti organov in ko so vse laboratorijske in druge preiskave (slikovne itn.) v normalnem območju. Takrat diagnoza temelji samo na bolnikovi zgodbi (anamnezi).

Zadnji se bodo smejali tisti z masko in cepljeni

Čudežnega zdravila ni, potrebna je izključitev organske prizadetosti (npr. vnetja srčne mišice – miokarditisa, pljučne embolije itn.) in nato interdisciplinarni pristop in pripravljenost, da tem bolnikom prisluhnemo ter jim damo po natančnem pregledu občutek varnosti in zagotovilo, da gre za prehodne težave.

Zdravljenje

Učinkovitost zdravljenja naših OŽH je na zelo visokem nivoju. Hiv/aids je že več kot 20 let obvladljiva kronična infekcijska bolezen. Pomembno je, da oseba pride pravočasno do nas in da redno uživa protivirusna zdravila, kar večinoma pomeni eno tableto na dan, redko je potrebnih več tablet. V zadnjem obdobju so zdravila zelo učinkovita in varna ter jih osebe zelo dobro prenašajo (dobra toleranca). Razvoj gre v smer dolgo delujočih zdravil, v kratkem bodo na voljo zdravila, ki jih bodo OŽH zaužile enkrat na teden ali v še daljšem intervalu, še prej pa bo na voljo zdravilo v obliki intramuskularnih injekcij enkrat na dva meseca.

Pri respiratornih virusih je treba intervenirati čim bolj zgodaj, ker tovrstni virusi hitro uničijo organe in tkiva (sluznico dihal, pljuča, drobno žilje itn.) in pozneje še tako učinkovita zdravila niso učinkovita. Trenutno imamo za zdravljenje virusne faze covida-19 na voljo le protivirusno zdravilo remdesivir, ki pa je le v intravenski obliki in ga zato dajemo (pre)pozno, razvijajo pa oralno obliko in takrat bo zdravilo pokazalo svojo pravo vrednost.

FOTO: Voranc Vogel/Delo

Glede covida-19 v kratkem pričakujemo zdravili molnupiravir in paxlovid. To bo epohalni napredek, tako imenovani game changer pri obvladovanju oziroma preoblikovanju pandemije. Še vedno bo seveda temeljna preventiva cepljenje, vendar bomo zdravila lahko uporabili za zdravljenje ranljivih skupin po izpostavitvi (angl. post-exposure prophylaxis, PEP) in za zgodnje zdravljenje že okuženih oseb. Glede na dosedanje raziskave molnupiravir prepreči tveganje za hospitalizacijo pri blagi/zmerni obliki bolezni v 50 odstotkih, paxlovid pa v 89 odstotkih. Pri obeh zdravilih je še kar nekaj vprašanj glede učinkovanja na nove različice virusa (velja predvsem za paxlovid), glede varnosti (v eni laboratorijski raziskavi so postavili sum, da bi molnupiravir lahko povzročil mutacije v človeški DNK) in glede součinkovanj z drugimi zdravili (pomembno pri paxlovidu, ki ga je treba kombinirati z ritonavirom). Na podlagi vseh podatkov o genotoksičnosti molnupiravira je tveganje za genotoksičnost ali mutagenost med klinično uporabo molnupiravira majhno.

Natančno bo treba pregledati osebe, pri katerih zdravili ne delujeta, ali se je morda razvila odpornost (rezistenca) proti zdravilu, in v tem primeru bo potrebno, podobno kot pri zdravljenju okužbe s hivom in hepatitisom C, morda poskusiti s kombinacijo več protivirusnih zdravil.

Trenutno namesto protivirusnih zdravil za PEP in za zgodnje zdravljenje pri necepljenih ranljivih osebah in osebah z imunskimi motnjami dokaj uspešno uporabljamo monoklonska protitelesa. Šibka stran in omejitev zdravljenja je intravenska aplikacija tovrstnih učinkovin. Glede strategije PrEP pa obetajo dolgo delujoča monoklonska protitelesa, ki bodo verjetno kmalu na voljo tudi pri nas, raziskave pa potekajo tudi s protivirusnimi zdravili.

Imunost pri prebolevnikih in po cepljenju

Po naravni okužbi s sars-cov-2 so prebolevniki bolje zaščiteni pred ponovno okužbo in posledično hospitalizacijo ali smrtnostjo kot osebe po cepljenju. Pomembno je poudariti, da protitelesa (tudi nevtralizacijska protitelesa), ki nastanejo po cepljenju ali po naravni okužbi, niso zadosten napovedovalec zaščite pred sars-cov-2. Po cepljenju ali naravni okužbi se sprožijo številni imunski mehanizmi, ne samo protitelesa, ampak tudi celična imunost. Po cepljenju so tarče samo na proteinu-S, pri prebolevnikih pa so protitelesa in celični imunski odzivi poleg proteina-S specifično usmerjeni še proti številnim drugim molekulam (epitopom) na celotnem virusu.

FOTO: Voranc Vogel/Delo

Pri okužbi s hivom žal še ne poznamo dobro korelatov imunosti. Pomembna skupina za preučevanje so tako imenovani elite controllers, ki imajo sposobnost nadzorovanja okužbe s hivom, saj dlje časa, nekateri tudi več kot 15 let, vzdržujejo nezaznavnost virusa v krvi brez protiretrovirusnih zdravil. Vendar se tudi pri teh, zelo redkih posameznikih sčasoma zgodi progresija bolezni, zato jih je treba dobro kontrolirati in pravočasno intervenirati.

Stigma

Po 40 letih od odkritja virusa hiv sta stigma in diskriminacija še vedno ključni problem OŽH. Fizična smrt že dolgo ni več problem ob pogoju, da se oseba začne pravočasno zdraviti, še vedno pa je ostal prvobitni strah pred socialno označbo, izolacijo, zavračanjem – skratka socialno smrtjo. Zato je treba ponavljati in ponavljati: osebe, ki se zdravijo, vas ne ogrožajo (n = n) in zato ni nobenega racionalnega razloga za diskriminacijo. Osebno se zavzemam za ničelno toleranco in sem zelo zoprn, če se našim varovancem to še vedno dogaja – tudi do kolegov. Tudi bolezen covid-19 »ni imuna« za stigmo in diskriminacijo, ki še dodatno obremenjuje posameznika in družbo.

Še zadnji vpogled v drobovje obeh pan-epidemij

Ključna razlika med obema infekcijskima boleznima je v stigmi in tem, da je pandemija covida-19 hitra in zelo ekstenzivna, novi koronavirus je zelo kužen (kapljično/aerosolno), 20 odstotkov okuženih ima v prvem mescu po okužbi precej hude težave, mnogim se simptomi vlečejo še več mesecev, pandemija nam je zelo spremenila način življenja, kar smo doslej mislili, da je možno le v filmih …

Hiv/aids je pri nas, če se primerjamo s tujino, tako z razvitim kot z nerazvitim svetom, zgodba o uspehu. Pomemben delež pri tem ima zelo dobro sodelovanje med infektologi, mikrobiologi, epidemiologi, ministrstvom za zdravje, zavodom za zdravstveno zavarovanje in še posebno z nevladnimi organizacijami. Sicer pa je hiv/aids, če ga primerjamo s covidom-19, bolj prikrita zgodba, okužbe se najbolj širijo v določenih ključnih skupinah (MSM, OID, spolne delavke itn.), vendar pa ne prizanese nikomur. Vsako leto imamo nekaj primerov oseb, ki niso v teh skupinah in ki so imeli zelo malo možnosti za okužbo, vendar so bili spolni partnerji iz ključnih skupin in nepoznavanje partnerja ob neuporabi zaščite se lahko konča z okužbo. Hiv/aids »melje počasi in pogosto nevidno«, zato moramo biti ves čas v pripravljenosti. Letos smo imeli po dolgem času štiri primere okužb med OID in smo takoj sprožili rdeči alarm in pregledali vse OID v domačem okolju teh oseb. Virus bi se lahko nevidno razširil, in ko bi to ugotovili, bi bilo že prepozno … in zgodbe o uspehu bi bilo konec. Prišli smo daleč, predaleč, da bi se ustavili.

***

Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKCL, Medicinska fakulteta UL