Dostop do medicine 21. stoletja

Rak je še vedno ena od bolezni, s katero se v življenju spopade velik del prebivalcev. Najpogosteje zbolijo starejši ljudje, zato je mogoče pričakovati povečanje incidence in prevalence rakavih bolezni v razvitem svetu, kamor ne nazadnje sodi tudi Slovenija. Vsaj sami o sebi tako mislimo. In na tej točki se je treba vprašati, ali je to res.

Čeprav obstaja veliko načinov zdravljenja rakavih bolezni, kot so kirurgija, zdravljenje z obsevanjem z ionozirajočimi žarki, klasična kemoterapija in tudi nova tarčna biološka zdravila, ki jim vse prevečkrat pripisujemo »vsemogočnost«, v resnici pa nemalokrat učinkovito zdravljenje spremljajo resni neželeni učinki. Za vse omenjene načine zdravljenja je za uspešno in dolgotrajno ozdravitev ključna vloga imunskega sistema, ki ga praviloma zagotovijo bolnikove imunske celice. Te se ob zdravljenju aktivirajo in lahko uničijo tudi rakave celice, ki niso bile neposredno odstranjene z zdravili. Gre za enake celice imunskega sistema, ki pred zdravljenjem novonastalih rakavih celic niso prepoznale, oziroma je tumor uspelo omejiti njihovo delovanje.

Iskanje čarobne krogle

Kot vemo, je zdravljenja raka pogosto povezano s hudimi neželenimi sopojavi zdravljenja, saj se rakave celice le malo razlikujejo od zdravih bolnikovih celic. Zato klasična zdravila, kot je kemoterapija, zelo prizadenejo tudi zdrave celice. Izpostavljene so predvsem tiste celice, ki se hitro delijo, na primer krvne celice v kostnem mozgu in celice sluzničnih površin v telesu. Pogosto se zgodi, žal neredko tudi pri otrocih, da več krogov klasičnega zdravljenja in kemoterapije učinkuje le začasno in se rakava bolezen hitro ponovi. Bolnikovemu telesu samemu ne uspe premagati raka. Že več kot sto let traja iskanje nekakšne »čarobne krogle«, kot si jo je zamislil zdravnik in nobelovec Paul Ehrlich, ki bi zadela izključno rakave celice, zdrave celice pa bi ostale nepoškodovane. Vsaj za nekatere vrste rakavih bolezni se zdi, da to ni nedosegljiv mit, ampak postaja realnost z uporabo sodobne, posamezniku prilagojene, biomedicine. Ena od rešitev so tako imenovane celice CAR T, ki učinkujejo proti točno določeni vrsti rakavih celic.

Celice imunskega sistema, natančneje limfociti T, predstavljajo nekakšno kontrolo, imunsko policijo, ki legitimira in preverja celice v našem telesu. Neusmiljeno pokonča celice, ki jih prepozna kot tuje in nevarne, tudi rakave celice, če hočete. V povprečnem človeškem telesu kroži približno sto milijard limfocitov T, od tega okoli milijon različnih. Vsaka od teh celic je sposobna prepoznati vzorec, ki je na primer značilen za viruse ali druge telesu tuje beljakovine, kot so na primer značilne za rakave celice. Ker pa rakave celice izvirajo iz normalnih celic in naše telo odstrani celice T, ki prepoznavajo lastne molekule, se lahko zgodi, da noben limfocit T v bolnikovem telesu ne prepoznava novih rakavih celic.

Roman Jerala FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

Tu lahko pomaga sodobna znanost, in sicer tako, da bolnikove limfocite T naučimo prepoznavati rakave celice. Za vsakega bolnika posebej zberemo limfocite T, izoliramo s postopkom levkofereze, namnožimo ter vanje vnesemo zapis za receptor, ki prepoznava beljakovine, značilne za rakave celice. Tako »na novo naučenim« bolnikovim limfocitom T omogočimo prepoznavanje in uničevanje točno določene vrste rakavih celic. Takšen receptor na limfocitih T imenujemo himerni antigenski receptor (ang. chimeric antigen receptor – CAR), ki lahko prepoznava protein CD19 v celicah nekaterih vrst krvnega raka (na primer limfomi, usmerjeni v limfatično vrsto B). Izkazalo se je, da je takšno zdravljenje zelo učinkovito, z njim so trajno pozdravili več bolnikov, ki so imeli ponovitev rakave bolezni in se niso odzivali na nobeno drugo terapijo. Dva bolnika iz prve skupine tako zdravljenih, ena od njih je bila sedemletna deklica, živita brez raka že več kot deset let. Postopek je zapleten, priprava zdravila iz bolnikovih limfocitov T je dolgotrajna in zelo draga. Vse za nas opravi ena od velikih farmacevtskih družb. Skupaj cena takšnega zdravljenja bolnika znaša več kot 300.000 evrov.

V krizi se morajo znanstveniki izpostaviti

V Sloveniji radi rečemo, da »človekovo življenje nima cene«. V resnici pa tak finančni vložek lahko upravičimo, če z njim bolnikom, otrokom in odraslim omogočimo podaljšanje kakovostnega življenja ali celo ozdravitev. Z namenom povečati cenovno dostopnost zdravljenja s celicami CAR T in tako omogočiti zdravljenje vsem, ki bi ga potrebovali, smo v Sloveniji zdravniki in raziskovalci, povezani z bolniki in njihovimi združenji iz donacij pridobili tri aparate Prodigy za izvajanje zdravljenja CAR T. S tem smo si odprli dve možnosti. Prva je, da z doniranim virusnim vektorjem (vektorja trenutno ni mogoče kupiti na prostem trgu), usmerjenim proti enemu od rakavih antigenov, lahko sami pripravimo limfocite T za bolnika in računamo, da bomo konec letošnjega leta, najpozneje pa prihodnje leto, že začeli sami zdraviti paciente. Druga, naprednejša, a zahtevnejša možnost je, da bi sami izdelali virusni vektor (ali še bolje več različnih). V Sloveniji, na Kemijskem inštitutu imamo potrebno znanje, ne samo da ponovimo raziskave, ki jih opravljajo drugod, ampak da tehnologijo še izboljšamo. Sistematično sledimo in razvijamo vrhunsko znanje na področju biomedicine, genetike, sintezne biologije in se na teh področjih lahko postavimo ob bok večjim svetovnim centrom. O odlični znanosti ne nazadnje pričata tudi dva projekta evropskega raziskovalnega sveta (ERC) za uveljavljene raziskovalce na tem področju na Kemijskem inštitutu. Več inovativnih celičnih pristopov CAR T smo že testirali na celičnih in živalskih modelih. Na Kemijskem inštitutu smo pripravili tudi celice CAR T, ki bi jih lahko uporabili za bolnike z diseminiranim plazmocitomom. Ti predstavljajo velik delež bolnikov s krvnim rakom, ki jih lahko tako zdravimo. Podobno zdravljenje, resda v okviru kliničnih raziskav, se že izvaja v drugih centrih po svetu in tudi v Evropi še ni komercialno dostopno.

Raziskovalno sodelovanje

Na področju imunoterapije raka lahko z veseljem ugotovimo, da že obstaja lepo in kakovostno raziskovalno sodelovanje med interdisciplinarnimi strokami v Sloveniji. Zanimanje za sodelovanje je tako na strani biomedicinskih raziskovalcev kot tudi kliničnih zdravnikov. Izvajamo skupne projekte in doktorske naloge z deljenim mentorstvom, ki izhajajo s področja CAR T. V nasprotju z zdravili (na primer novim antibiotikom), katerih razvoj zahteva milijardo evrov, je imunoterapija rakavih bolezni personalizirana, takšno zdravljenje pravzaprav predstavlja butičen pristop. Zato je bolj pomembno vrhunsko znanje kot masovna proizvodnja velike količine zdravila, seveda ob visokih zahtevah za varnost in kakovost. Priprava zdravila se premika bliže bolniku, v bolnišnične in akademske laboratorije. Za ta namen so v več evropskih, britanskih, ameriških in azijskih raziskovalnih in akademskih ustanovah ustanovili usmerjene centre za gensko in celično zdravljenje.

Samo Zver FOTO: Jože Suhadolnik/Delo

Tisto, kar v Sloveniji manjka, je čvrsta povezava med biomedicinskimi predkliničnimi raziskavami in kliniko, ki neposredno zdravi bolnika. Z drugo besedo, manjka nekakšen »center za tehnologijo genske in celične terapije«. Povedano drugače, center, ki bi omogočil translacijo personaliziranega zdravila iz laboratorijev do klinike. V takšnem centru bi razvijali tehnologije in pripravljali reagente, s katerimi bi izvajali klinične raziskave in slovenskim pacientom hitreje omogočili dostop do najsodobnejših metod zdravljenja. Takšen korak bi lahko, poleg tega da bi omogočil zdravljenje veliko bolnikov, dolgoročno zmanjšal stroške zdravljenja. Razvoj lastnih celičnih zdravil bi bil dolgoročno precej cenejši od kupovanja zelo dragih farmacevtskih pripravkov ali celo pošiljanja slovenskih bolnikov v tujino. Če bi jih tam sploh bili pripravljeni vzeti, saj vsak najraje prej zdravi domače bolnike. Pričakovati je, da bo zanimanje za učinkovita, napredna zdravljenja širše od Slovenije in njenega geografskega prostora, s čimer bi tak center, vključno s slovensko medicinsko stroko, postal pomemben za regijo in v širšem evropskem prostoru.

Menimo, da bo za uspeh imunoterapije raka in tudi uvedbe genskega zdravljenja redkih bolezni v klinično prakso, pri čemer gre za podoben izziv, ključno zagotoviti finančna sredstva za razvoj in izdelavo vektorjev, prenašalcev genetskega materiala. Tak pristop bi bil lahko, gledano v celoti, za zavarovalnico in slovenskega davkoplačevalca ugodnejši kot nakup celičnega produkta, izdelanega zunaj Slovenije. Na Kemijskem inštitutu si ne delamo utvar, da bodo finančna sredstva za ustanovitev takšnega centra padla »na lepe oči«. Zato smo zavihali rokave, tako v laboratoriju kot zunaj njega. Povezali smo se z University College of London (UCL), ugledno angleško univerzo, ki lahko pokaže veliko uspešnih primerov translacije raziskovanja in znanja na področju biomedicine, od zdravljenja nevroloških, genskih bolezni do imunoterapijo raka. Skupaj z UCL smo pripravili načrt za ustanovitev omenjenega »centra za tehnologijo genske in celične terapije«. Center bi vključeval tudi enoto za pripravo reagentov za uporabo v kliniki po zahtevnih proizvodnih standardih (GMP), ne samo za imunoterapijo raka, ampak tudi za zdravljenje genskih bolezni. Tudi pri teh smo priča podobnim biomedicinskim prebojem in na razvoj zdravila čaka vrsta bolnikov. Posebno otrok z genskimi boleznimi. Odlična novica je, da smo bili uspešni na prvi stopnji evropskega razpisa, imenovanega Teaming. Slednji bi pokril velik del stroškov za zaposlitev raziskovalcev in strokovnjakov za začetnih šest let in s sofinanciranjem slovenske države zagotovil sredstva za gradnjo in opremo takšnega centra. Trudimo se, da bomo uspešni tudi v drugem krogu, kar bi gotovo bila odlična novica tudi za slovenske bolnike. Ne glede na uspešnost na evropskem razpisu menimo, da lahko, pravzaprav moramo, v Sloveniji brez oklevanja podpreti translacijske biomedicinske raziskave. Izkoristiti je treba možnosti in znanje, razvijemo lahko še boljše raziskovalne kadre in kot končni cilj prebivalcem Slovenije omogočimo dostop do medicine 21. stoletja.

Od države Slovenije je odvisno, ali se bo z vso odgovornostjo opredelila, da želi svojim državljanom zagotoviti najboljšo, vrhunsko storitev, kar jih omogoča svetovna medicina, ki zdravi rakave bolezni. O tem, katere rakave bolezni in katere klinične raziskave potekajo v svetovnem merilu, pa v zapisu kdaj drugič.

***

Roman Jerala, Kemijski Inštitut.

Samo Zver, Klinični oddelek za hematologijo, UKC Ljubljana.

Prispevek je mnenje avtorja in ne izraža nujno stališč uredništva.