Pri zdravljenju raka nam bo pomagala tudi umetna inteligenca

Dr. Nataša Obermajer je mednarodno uveljavljena znanstvenica z več kot petnajstletnim delovanjem na področju imunoterapije raka. Med drugim je sodelovala pri razvoju naprednega zdravila za protitumorsko preusmerjanje imunskih celic, ki je leta 2021 vstopilo v prvo fazo kliničnih testiranj in prinaša pomemben napredek v zdravljenju posameznih oblik trdnih tumorjev. Za svoje delo je lani prejela priznanje ambasadorka znanosti Republike Slovenije.

Zadnjih šest let vodi raziskovalne programe na področju bioloških zdravil naslednje generacije pri farmacevtskem podjetju Janssen, ki je del družbe Johnson & Johnson, v Belgiji. »Na odločitev, da se zaposlim v farmacevtskem podjetju, je vplivala zlasti moja želja, da bi vodila raziskave, ki neposredno vodijo v klinična preizkušanja, ter razvoj inovativnih terapij rakavih obolenj. In v resnici večina raziskav, ki jih izvajamo, podpira programe, pri katerih po našem mnenju obstaja velika verjetnost uspešnega preboja v kliniko. Hkrati je delež programov, s katerimi se ukvarjamo, namenjen odkrivanju novih tarč in razvoju novih tehnologij. Vesela sem, da so se moji začetni pomisleki, da bo pri mojem delu malo prostora za inovativne pristope, izkazali za neutemeljene in je tudi v industriji raven inovacij izredno visoka v primerjavi z akademskim okoljem,« pojasni dr. Nataša Obermajer, ki raziskuje različne terapevtske pristope pri zdravljenju trdnih tumorjev.

Telo se spreminja, terapija se mora temu prilagajati

»Imunoonkološke terapije zajemajo različne pristope, katerih cilj je stimulacija imunskega sistema, da ta prepozna tumor kot tujek, ga napade in odstrani. To področje doživlja iz leta v leto večji razcvet,« poudari in našteje nekaj najzanimivejših pristopov, ki so trenutno v ospredju raziskav v farmacevtskih in biotehnoloških podjetjih. »Največ pozornosti v zadnjem času dosegajo raziskave celičnih terapij s pomočjo tako imenovanih celic CAR-T. To so celice, ki jih pripravijo iz bolniku lastnih limfocitov T v krvi, tako da jih v laboratoriju modificirajo in jih nato oborožene, da napadejo tumor, vrnejo v krvni obtok. Terapija se je izkazala za zelo uspešno pri zdravljenju krvnih rakov, zadnje čase pa pronica tudi na področje trdnih tumorjev, ki so veliko trši oreh. Nekoliko drugačen pristop predstavlja stimulacija imunskega odziva z bispecifičnimi protitelesi, ki hkrati preusmerjajo in aktivirajo imunske celice. Ključni element uspeha pri teh dveh pristopih je doseči ravnotežje med aktivacijo imunskega sistema, da odstrani tumorske celice, a hkrati ne škodi zdravim tkivom in ne povzroči sistemskih stranskih učinkov. Meja je tanka, vendar nam je na temelju dognanj v zadnjih letih uspelo močno izboljšati zdaj že peto generacijo celic CAR-T kot tudi arhitekturo bispecifičnih protiteles. Med že bolj uveljavljene pristope sodijo zaviralci imunskih kontrolnih točk, ki odstranjujejo blokado imunskega sistema. Ti so v kliniki prisotni že skorajda desetletje in se uporabljajo pri vedno več vrstah ter zgodnjih stopnjah rakavih obolenj, saj kažejo uspešnost nad začetnimi pričakovanji. Nazadnje bi omenila še virusne terapije. Onesposobljeni virusi lahko služijo kot dostavljavci določenih proteinov, ki potem učinkujejo lokalno v samem tumorju. Nekoliko drugačen način delovanja pa imajo onkolitični virusi, ki hkrati sami delujejo protitumorsko, ne da bi pri tem škodovali zdravim tkivom,« razlaga sogovornica.

Nataša Obermajer raziskuje različne terapevtske pristope pri zdravljenju trdnih tumorjev. FOTO: Frederik Beyens

Neobravnavane potrebe bolnikov določajo prioritete

»V raziskavah se osredotočamo predvsem na področja, na katerih so potrebe bolnikov po novih pristopih zdravljenja največje,« dodaja. Janssen vodi tako imenovani Credo, ki postavlja na prvo mesto potrebe bolnikov, nato zaposlene, sledijo širša skupnost in na koncu še delničarji. »Ko sem se pridružila podjetju, smo se ukvarjali zlasti z izboljšanjem terapij raka pljuč, saj je ta vrsta raka močno razširjena, uspešnost zdravljenja pa ni velika. Zdaj pa smo raziskave v skupini, v kateri delam, razširili na skorajda vse oblike trdnih tumorjev. Pri odločitvi, kateri nov program bomo uvedli, ostaja eno glavnih vodil, da naj bo terapija namenjena bolnikom, ki čutijo največje pomanjkanje med že obstoječimi terapevtskimi pristopi. Na primer prognoza posameznih vrst raka dojke je s trenutnimi pristopi že dokaj zadovoljujoča, medtem ko je za raka trebušne slinavke na voljo manj učinkovitih terapij. Pri tem je pomembno, da so tehnologije, ki jih razvijamo in uporabljamo, primerne za različne vrste tumorjev. To nam omogoča, da po dokazani uspešnosti zdravljenja posamezne oblike raka lahko enak pristop hitro prevedemo in prilagodimo za zdravljenje drugih vrst tumorjev. Interes za univerzalne terapije je izredno velik, hkrati pa se vedno bolj zavedamo pomena personaliziranih pristopov, prilagojenih posamezniku. Pri celičnih terapijah bi radi prešli od avtolognega pristopa k alogenskemu,« še nadaljuje. »To pomeni, da bi izdelali eno celično terapijo za večino populacije, ki bi bila na voljo 'na polici', in tako ne bi bilo potrebe, da bi vsakemu posameznemu bolniku jemali lastno kri za izdelavo zdravila. S tem bi se tudi močno zmanjšali stroški zdravljenja.«

Sodobne tehnologije za boj proti težko ozdravljivim boleznim

Imunoonkologinja še pravi, da v podjetju ločijo visokoprioritetne in prioritetne programe, ki jim posvečajo največ virov, pri tem pa ne zanemarjajo projektov, ki so na ravni bazične znanosti. »Vsako uspešno farmacevtsko podjetje namenja del sredstev za raziskave, ki neposredno ne vodijo v razvoj zdravila, vendar bogatijo znanje, ki bo na dolgi rok pripeljalo do konkretnih izboljšav terapij. V nasprotju s splošnim prepričanjem bazična dejavnost na srečo ni omejena na akademske sfere, kjer je financiranje pogosto ena ključnih omejitev raziskav. Na univerzah in inštitutih so raziskovalci velikokrat odvisni od javnih sredstev in ujeti v cikel objavljanja člankov in prijavljanja na razpise. »Ravno zato pri Janssenu poleg lastnih bazičnih raziskav hkrati sodelujemo tudi z akademskimi skupinami in vabimo posameznike in skupine, da svoje inovativne ideje predložijo prek tako imenovane platforme QuickFire Challenge, kjer si lahko zagotovijo sredstva in strokovno mentoriranje. Tu bi izpostavila slovensko miselnost, ki pripisuje negativen pomen financiranju znanosti iz zasebnih virov, kot da v tem primeru raziskave izgubijo kredibilnost. Kar je nesmisel, saj so regulatorne agencije neizprosne pri dokumentaciji, ki podpira raziskave in razvoj zdravila. Ne glede na izvor financiranja je naloga vseh nas, ki delujemo v raziskavah, da ohranimo integriteto znanosti. V Sloveniji se mi zdi, da je ravno to negativno dojemanje raziskovalne dejavnosti v industriji in biotehnoloških podjetjih žal vzrok za zelo omejeno povezovanje industrije z bazičnimi raziskavami, kar bistveno omejuje inovacije, ki pri tem ostajajo vezane na javna sredstva. To spoznanje me je tudi vodilo, da se pridružim farmacevtskemu podjetju, kjer mislim, da ima moje delo večji pomen.«

V farmacevtski skupini so razvili eno izmed cepiv proti sars-cov-2, in kot spomni dr. Nataša Obermajer, se je ravno v pandemiji pokazalo, kako hitro je mogoče razviti neko zdravilo ali cepivo, če gre za organizirano prioritetno nalogo. Ker takšnega osredotočanja na eno prioriteto ni mogoče vedno zagotoviti, je pot od začetka raziskav do kliničnih testiranj precej daljša. »V skupini paralelno izvajamo več projektov, zato predklinični razvoj zdravila traja od štiri pa tudi do deset let in več. Glede na rezultate se odločimo, kateremu projektu se bomo vedno bolj posvečali in katerega opustili. Veliko je odvisno od tega, o kako razviti osnovni tehnologiji govorimo. Ko smo začeli program bispecifičnih protiteles, je bilo treba vse na novo postaviti, učili smo se na lastnih napakah in spoznanjih drugih. Zdaj, ko je platforma postavljena, je proces veliko hitrejši. Praviloma pa za razvojem enega zdravila stoji cela vas. V moji skupini je trenutno šest ljudi, skupaj določamo strategijo poskusov, ki so usmerjeni predvsem v potrditev tarč in razumevanje mehanizma delovanja ter kasneje v potrditev učinkovitosti. Pri tem nenehno sodelujemo, usmerjamo in se usklajujemo z drugimi podpornimi skupinami, kot so, denimo, skupine, odgovorne za proizvodnjo testnih molekul, raziskave na živalih, varnost zdravila, klinična ter regulatorna skupina …, in ne nazadnje z vodstvom, ki vseskozi ohranja širši pogled na vrednosti rezultatov posameznega projekta in vizijo programov.«

Umetna inteligenca predstavlja velik potencial, da bi proces razvoja zdravil lahko poenostavili, avtomatizirali ter ga s tem pospešili in izboljšali. FOTO: Shutterstock

Obetavnost tehnologije mRNA in umetne inteligence ​

Dr. Nataša Obermajer verjame, da bosta medicina in farmacija nekoč povsem premagali raka. »Če tega ne bi verjela, se z razvojem imunoterapij ne bi ukvarjala. Ko pogledam nazaj, ko sem se vključila v raziskave na tem področju, na katerem je bilo še marsikaj v povojih, sem navdušena nad napredkom, ki smo ga dosegli. Pri številnih vrstah raka smo bistveno izboljšali možnosti bolnikov za preživetje. Znanje na tem področju raste eksponentno. Na voljo so nam nove možnosti, na primer umetna inteligenca, ki smo jo v raziskave uvedli v zadnjih letih. Uveljavlja se na številnih ravneh razvoja, od napovedovanja strukture proteinov do diagnostike. Googlov AI-algoritem se bo zdaj uporabljal pri presejalnih testih bolnic z rakom dojk. Programska oprema alphafold podjetja Deepmind, ki je ravno tako v domeni Googla, pa nam bo olajšala razvoj zdravil z napovedovanjem strukture proteinov. Doslej smo se zanašali na kristalizacijo proteinov, ki pa je povsem naključen dogodek, zato pogosto tavamo v temi, kam naša učinkovina cilja. Umetna inteligenca tako predstavlja velik potencial, da bi proces razvoja zdravil lahko poenostavili, avtomatizirali ter s tem pospešili in izboljšali.«

V akademskem okolju si je dr. Obermajerjeva zagotovila, da njene raziskave podpirajo različne raziskovalne agencije pa tudi vodilno biotehnološko podjetje Moderna/Onkaido Therapeutics. S svojimi spoznanji je ključno prispevala k oblikovanju strategij, ki temeljijo na spodbujanju protirakavega imunskega odziva, tudi protitumorskih cepiv na osnovi dendritičnih celic, onkolitičnih virusov in pristopov​ mRNA.

Boj za tehnologijo mRNA

»Takrat smo lahko le upali, da bo tehnologija mRNA dosegla tak preboj,« se spominja. Za to tehnologijo je večina slišala zaradi cepiva podjetja Moderna proti sars-cov-2, ki je temeljilo na njej. Toda kot pojasnjuje sogovornica, so ravno raziskave na področju onkologije postavile temelje tovrstni tehnologiji. »Tehnologija omogoča, da bi rakave celice lahko same proizvajale zdravilo, ki bi delovalo proti njim. Hkrati bi mRNA lahko uporabili tudi kot preventivni pristop, kot cepivo, ki bi ga prejeli posamezniki v rizičnih skupinah. Pri posameznih vrstah raka, kot so oblike raka črevesja, je namreč njihov nastanek, zaporedje posameznih mutacij, ki vodijo v maligno transformacijo, že precej dobro poznan. Z napredno diagnostiko bi lahko prepoznali najbolj ogrožene paciente in jim omogočili preventivno terapijo,« pravi sogovornica, ki meni, da so ravno tehnologija​ mRNA, umetna inteligenca in raziskave mikrobioma med ključnimi dognanji, ki bodo vodila prihodnji razvoj medicine in farmacije ter tudi drugih področij.

Kot še pravi dr. Nataša Obermajer, ki je v tujini že slabih 15 let, se je zgodilo kar nekaj srečnih naključij, da zdaj svojo raziskovalno pot nadaljuje v Belgiji. »O sreči sicer menim, da jo kujemo sami, z energijo in trudom, ki ju vlagamo v svoje delo. In še nekaj, izkazalo se je, da so bile moje najboljše investicije tiste, ki sem jih vložila v svoje znanje in profesionalni ter osebnostni razvoj. Po doktoratu na Univerzi v Ljubljani sem se želela pridružiti skupini s področja imunoonkologije, in tako sem se znašla v ZDA, na Univerzi v Pittsburghu. Čeprav sem nameravala tam ostati dva ali tri mesece, kar mi je takrat omogočala denarna nagrada L'Oréal-Unesca Za ženske v znanosti, sem se v Slovenijo vrnila po dveh letih, in ker se tu nisem več našla, sem v kratkem sprejela ponudbo iz Nemčije za vodenje raziskav na področju transplantacij na Univerzi v Regensburgu. Potem sem šla spet v ZDA in delo nadaljevala kot raziskovalka ter nato docentka na Univerzi v Pittsburghu, kjer sem se posvetila raziskavam celičnih in virusnih protirakavih terapij,« razlaga slovenska raziskovalka, ki najnovejša dognanja na področju imunoterapije rakavih obolenj objavlja tudi na svojem internetnem portalu https://natasaobermajer.com/.

Zaupanje v znanost

V pogovoru sva se dotaknili tudi javnega zaupanja v znanost, ki je bilo izpostavljeno med pandemijo. »Menim, da je nezaupanje v znanost oksimoron. Znanost pomeni način razmišljanja. Imam veliko (za)upanje v izobraženost slovenskega prebivalstva in njegovo razgledanost, ki sta izredno veliki v primerjavi z državami, kjer osnovna izobrazba ni obvezna. Žal se večina ne zaveda vrednosti tega. Mogoče zato, ker je študij pri nas zastonj? Če samo pomislim, da sem kot mlada raziskovalka prejemala plačo, medtem ko v tujini (doktorski) študij stane tisoče dolarjev in študijski kredit mnogi odplačujejo še leta po zaposlitvi ...

Poglaviten problem vidim v tem, da znanost postaja politični izraz. Drži namreč, da če se neka informacija dovolj dolgo ponavlja, ji bodo ljudje verjeli, ne glede na to, ali gre za dokazano dejstvo ali ne. Tu imajo zelo veliko vlogo mediji. Vendar pa končno odgovornost za izbiro vira informacij nosimo sami. Hkrati moramo tudi znanstveniki prevzeti del odgovornosti in poskrbeti za boljšo predstavitev znanstvenih dognanj. Zelo sem razočarana nad tem, kako zapostavljena je znanost v primerjavi z drugimi panogami, kot sta šport in politika. Vsak izmed nas pozna koga, ki je imel raka. Ali ljudi res ne zanima, kje je znanost v boju s to boleznijo? Očitno je, da nam novih znanstvenih napredkov ne uspe predstaviti dovolj zanimivo,« poudarja.

»Odkar sem se pridružila Janssenu, sem opravila več tečajev o komuniciranju, saj sem se začela zavedati, da odlična ideja ne zadostuje, treba jo je znati predstaviti. Znanstveno delo, raziskavo ali projekt, moram znati razložiti tako, da bi jo razumel moj sedemletni nečak med pogovorom v dvigalu. V nasprotnem primeru, kadar je ideja nekoliko bolj kompleksna, ne bom dosegla zanimanja, ki je ključno pri odločanju o financiranju projekta. Znanstveniki potrebujemo pomoč novinarjev, morda bi moral biti med nami tudi kakšen posrednik, da prevedete kompleksnost znanosti in s tem njen vpliv na širšo javnost,« poudarja dr. Nataša Obermajer.

V tujini je že skorajda 15 let, in kot pravi, ji ne tujina pa tudi Slovenija nista več domači. »Doma se počutim, kadar sem v krogu ljudi, ki so mi blizu, ne glede na to, kje sem,« pravi in doda, da jo sicer ob vsaki vrnitvi v domačo deželo presune njena lepota. »Hvaležna sem, da mi je ta odtujenost dala prvinski pogled na lepoto naše dežele. Že ko se z letalom spuščam na Brnik, občudujem Alpe in zeleno pokrajino. Ko sem še živela doma, se te lepote nisem zavedala.«