Nobelova nagrajenka: Pred desetimi leti so me 'brcnili na cesto'

Katalin Karikó je spala, ko so jo poklicali iz Švedske in jo obvestili, da je prejela Nobelovo nagrado. Živi namreč v ZDA in tamkajšnje dobitnike Nobelovi komiteji zaradi časovne razlike pogosto zbudijo. »Mislila sem, da se šalijo, saj nikoli ne veš v teh dneh,« je povedala v pogovoru za spletno stran Nobelovih nagrad.

»Pred desetimi leti so me 'brcnili na cesto' in me prisilili k upokojitvi. Moj mož me je podpiral, potem sem našla BioNTech, kjer bi morda lahko razvili tehnologijo do uporabne vrednosti. Moja mama, ki je umrla leta 2018, je vsako leto poslušala razglasitve nagrad in vseskozi verjela, da bo enkrat zaslišala moje ime. Govorila mi je, tako trdo si delala in vsakič sem ji odvrnila, da vsi znanstveniki delamo tako trdo,« je dejala in dodala, da je trdo delo prenesla tudi na hči, ki je postala dvakratna olimpijska prvakinja v veslanju. Ameriška raziskovalka, po rodu Madžarka, je bila namreč leta 1989 imenovana za docentko na Univerzi v Pensilvaniji, kjer je ostala do leta 2013. Na univerzi so ji obljubili mesto redne profesorice, a so jo nato degradirali, saj za svoje raziskave ni dobila financiranj in se je le s težavo prebijala do laboratorijev, kjer je lahko raziskovala. Leta 2013 se je nato zaposlila v BioNTechu.

Drew Weissman pa je povedal, da mu je pravzaprav kar Katalin Karikó povedala, da sta osvojila nagrado. »A nisva bila prepričana, da je res,« je dejal. »To so življenjske sanje, pa čeprav sem človek, ki ne dela za nagrade. Ampak to je v znanosti najvišja nagrada, s katero prepoznajo tvoje delo, zato je to čudovita izkušnja,« je dodal.

»Dvajset let, preden je kdorkoli izvedel za naju, sva sedela drug poleg drugega na klopi in delala skupaj. Običajno sva si med 3. in 5. uro zjutraj, ker imava oba težave s spanjem, pošiljala e-pošto z novimi idejami,« je povedal Drew Weissman.

Nobelova nagrada za razvoj cepiva proti covidu

Pričakovano!

»Nobelova nagrada za odločilna odkritja, ki so omogočila nastanek mRNK cepiv, je bila od uspešne uvedbe cepljenja proti covid-19 samo vprašanje časa. Mnogi smo jo pričakovali prejšnje leto, a je pač prišla letos,« je za Delo poudaril prof. dr. Alojz Ihan, dr. medicinskih znanosti, imunolog.

»Pravo rojstvo odkritja, ki je botrovalo izdelavi mRNK cepiv pa sega v leto 2005, ko sta v reviji Immunity dva vodilna avtorja Katalin Karikó in Drew Weissman s sodelavci objavila prebojno odkritje o tem, zakaj naša lastna informacijska RNK (mRNK) v naših celicah ne sproža vnetja. Za razliko od virusne ali umetno proizvedena RNK, ki takoj, ko vdre v naše celice, vzdraži naše celične vnetne senzorje – tolične receptorje 3, 7 in 8. Posledica je vnetna okvara tkiv, vročina in drugi bolezenski znaki. Prav opisano draženje vnetnih senzorjev je dolga leta pred člankom v reviji Immunity preprečevalo uporabo sintetično proizvedene mRNK za krmiljenje naših celic – to so bile namreč dolgoletne sanje madžarske biokemičarke Katalin Karikó, ki se je že leta 1978 začela ukvarjati s to mislijo, sprva na Univerzi Szeged. Ko so jo tam odpustili, se je leta 1985 izselila v ZDA, kjer je na univerzi Pensilvanija lahko nadaljevala svoje eksperimente o uporabi sintetične mRNK za krmiljenje delovanja človeških celic,« je pojasnil prof. dr. Ihan in dodal, da je »pri poskusih krmiljenja človeških celic z informacijsko RNK vedno naletela na uganko: zakaj mRNK naših lastnih, človeških celic ne draži vnetnih senzorjev, medtem ko virusna ali sintetična RNK povzroči vnetje takoj, ko pride v notranjost naših celic.«

Prof. Ihan je nadaljeval, da je prof. Karikó na to uganko lahko našla odgovor šele po letu 2000, ko so bili virusni vnetni senzorji, tolični receptorji 3,7 in 8 odkriti, in jih je prof. Kariko v laboratoriju skupaj s kolegom Weissmanom lahko začela preučevati, zakaj naša »človeška« mRNK ne draži vnetnih senzorjev, medtem ko virusna ali sintetična mRNA draži vnetne senzorje in na ta način onemogoča krmijenje celic braz bolezenskih stranskih učinkov.

FOTO: Jonathan Nackstrand/AFP

Moderna in BioNTech

»Odgovor na uganko sta Karikó in Weissman objavila v omenjenem članku, ki razkriva, da imajo naše, »človeške« mRNK, določene sestavne dele spremenjene (npr. metilirane) in so te spremembe bistvene, da ne vzdražijo človeških vnetnih senzorjev. Če hočemo torej s sintetično mRNK krmiliti naše - to je človeške celice, morajo biti v sintezo mRNK vključene tudi tipične »človeške« posebnosti. Na ta način se bodo človeške celice odzivale na sintetično mRNK, kot bi bila ta človeška – in v skladu s kodnim zapisom izdelovale protein, ne pa vnetja, ki se sproži ob stiku z mRNK, ki nima človeških lastnosti. Razvojni potencial opisanega odkritja in univerzitetnega patenta, kako izdelati »počlovečeno« sintetično mRNK je kmalu prepoznal eminentni ameriški molekularni biolog Derrick Rossi, in leta 2010 odkupil patent in na njegovi osnovi ustanovil podjetje Moderna. Cilj podjetja je bil razvoj krmiljenja oz »preprogramiranja« celic za tumorske terapije in razvoj »čistih cepiv«. Pri slednjih mRNK zgolj z informacijo preprogramira človeške celice v kratkotrajno izdelovanje občutljivih delov mikroorganizmov, ki jih nato prepoznajo imunske celice in se vnaprej pripravijo na morebitno »pravo« okužbo,« je pojasnil slovenski imunolog.

»Čeprav je prof. Kariko sprva, logično, sodelovala s podjetjem Moderna, ki je bil dejansko ustanovljeno na podlagi njenega odkritja, pa se je zaradi slabe »osebne kemije« z lastnikom leta 2013 odločila odzvati na povabilo nemškega podjetja BioNTech, ki ga je leta 2008 ustanovil zakonski par turškega rodu Ugur Sahin in Özlem Türeci. Tudi onadva sta bila takrat med redkimi znanstveniki, ki so prepoznali izjemen razvojni potencial odkritja prof. Kariko.«

Potem je prišla pandemija

Z začetkom pandemije covida-19 je Katalin Karikó postala del zgodovine, saj sta na njenem delu bliskovito zrasli dve podjetji, Moderna in BioNTech, ki sta omogočili izdelavo cepiv na povsem nov, programerski način, je poudaril prof. Ihan.

»Če se je do sedaj, pri razvoju klasičnih cepiv, zdelo nujno nekaj let najprej prebiti v laboratoriju, da se optimizirajo pogoji gojenja mikroorganizmov in izberejo njihove najprimernejše delčke za cepljenje, je bilo mRNK cepivo za novi koronavirus mogoče »sprogramirati« zgolj na osnovi genetske informacije o virusu – v nekaj dneh ali tednih. Seveda z opombo, da vse skupaj ne bi bilo tako enostavno, če ne bi bilo pred tem že zbrano  veliko laboratorijskih izkušenj s cepivom proti sarsu iz leta 2004. Tarča za napad na virus je bila že takrat dobro identificirana, zato je bilo načrt za cepivo proti zelo sorodnemu povzročitelju covida-19 mogoče sestaviti kar na računalniku. Pandemija je zaradi ogromne motivacije za razvoj učinkovitega cepiva omogočila ogromen pospešek v razvoju mRNK tehnologije za kratkotrajno preprogramiranje delovanja človeških celic. Zaradi te tehnologije ima svet za bodočnost zagotovljeno novo platform za pripravo cepiv, ki bo pri pojavu novih mikroogranizmov omogočala v nekaj mesecih »sprogramirati« in tudi tehnološko izdelati ogromne količine učinkovitih cepiv. S tega vidika pandemija covid-19 ni prinesla samo grozne preizkušnje, ampak tudi veliko upanja in rešitev za obvladovanje epidemij in bolezni v bodoče,« meni prof. dr. Alojz Ihan.

Iz cepiva proti covid-19 tudi terapija proti raku

Kot je še pojasnil, bo nova tehnologija že v bližnji prihodnosti povzročila razvoj številnih novih terapij – onkoloških, za presnovne bolezni (npr. diabetes), avtoimunske bolezni, kronična vnetja.

»Letos 10. maja je v reviji Nature izšlo poročilo o uspešnem delovanju mRNK cepljenja proti raku trebušne slinavke, ki ga je pripravila razvojna ekipa podjetja BioNTech. Rak trebušne slinavke je izjemno invazivna vrsta raka z zelo majhno možnostjo preživetja, ki se v zadnjih desetletjih ni bistveno izboljšala kljub siceršnjem napredku onkoloških terapij pri zdravljenju drugih vrstah raka. Zato je rak trebušne slinavke cilj mnogih poskusov eksperimentalnih terapij. Pred pandemijo je bil razvoj mRNK cepiv proti raku, zlasti raku trebušne slinavke, med poglavitnimi cilji razvojnih ekip Moderne in BioNTech-a, vendar se je pred izbruhom pandemije zdelo, da bo sicer izvrstna ideja morda ostala brez realizacije. A že leta 2022, ko je epidemija izzvenevala, je Uğur Şahin, šef podjetja BioNTech napovedal, da bodo investirali ogromne vsote, ki so jih zaslužili s cepivom proti covid-19, v to, da bi idejo mRNK cepiva za zdravljenje raka vendarle uspešno uresničili. Zamisel za to cepivo je sicer zelo privlačna in logična. Znano je namreč, da se celica spremeni v rakasto tako, da v njej nastane vsaj nekaj mutacij – mutirani proteini pa neustrezno kontrolirajo razmnoževanje celice, zato se taka celica začne nenehno razmnoževati in to je potem – rak. Žal je mutacij, ki lahko privedejo do raka, ogromno različnih, zato proti raku ni mogoče izdelati univerzalnega zdravila, ki bi ciljalo na en sam protein ali gen.«

Cepivo proti raku

Raziskovalna ideja podjetja BioNTech je, da sploh ne rabimo vedeti, kateri mutirani proteini so vzrok za nastanek raka pri konkretnem bolniku, je poudaril Alojz Ihan. »Dovolj je, da pregledamo vse mRNK (ki so navodila za tvorjenje proteinov) pri rakastih celicah določenega bolnika in jih primerjamo z mRNK pri njegovih zdravih celicah. Tiste mRNK, ki so pri rakastih celicah različne od zdravih celic, pa enostavno zapakiramo v maščobne mehurčke in z njimi cepimo bolnika. Na ta način bomo imunskemu sistemu bolnika prikazali koncentrat mutiranih proteinov, ki jih vsebujejo njegove lastne rakaste celice. Potem bi, v skladu s to idejo, imunski sistem napadel rakaste celice in jih uničil. Po teh načrtih naj bi bolniku po odkritju raka takoj odvzeli nekaj rakastega tkiva, nato pa iz njega v dveh ali treh tednih pripravili cepivo.«

Cepivo so že preskusili in dobili nekaj dobrih rezultatov, je še dodal. »Ta postopek je raziskovalna ekipa, ki preizkuša cepivo, v resnici izvedla pri 16 bolnikih z rakom trebušne slinavke – med operacijo so odstranili tumor, iz tumorskih celic so analizirali njihove molekule mRNK in jih primerjali z molekulami mRNK zdravih bolnikovih celic. Iz 20 vrst molekul mRNK, ki so jih našli v tumorju, ne pa v zdravih celicah, so naredili cepivo mRNK z enako tehnologijo, kot je izdelano cepivo proti covidu-19. Ves postopek izdelave individualnega cepiva za vsakega bolnika posebej je trajal devet tednov – nato so cepivo injicirali v bolnikovo žilo. Po letu in pol sledenja cepljenim bolnikom in kontrolni (necepljeni) skupini bolnikov se je pokazalo, da se je polovica cepljenih bolnikov imunološko odzvala proti tumorju z nastajanjem protitumorskih limfocitov T, obenem pa pri teh bolnikih ni nastala ponovitev in širitev bolezni, kar je pri raku trebušne slinavke izjemno dober dosežek. Pri mRNK cepivih smo se že navadili, da razvoj poteka bliskovito, in tudi zdravljenje raka trebušne slinavke trenutno že prehaja v drugo fazo kliničnih študij. V najbolj znani onkološki bolnici v ZDA, Memorial Sloan Kettering (New York)  trenutno že poteka rekrutacija 260 bolnikov z rakom trebušne slinavke, ki jih bodo zdravili z novo mRNK tehnologijo – rekrutacija bolnikov trenutno poteka v ZDA, v nekaj mesecih pa se bo razširila tudi na 80 drugih bolnišnic po celem svetu.«

Prof. dr. Ihan je tako pomenljivo sklenil, da bo »Nobelova nagrada, ki bo podeljena letos, prav mogoče vredna vsaj dveh Nobelovih nagrad«.