Iskanje novih molekul za spopad z rakom

Odkar je bilo klinično potrjeno obvladovanje raka z imunoterapijo, intenzivno raziskujejo nove molekule, kandidatke za to obliko zdravljenja. Za to je pomembno še boljše razumevanje krhkega ravnovesja med tako imenovanim varovalnim in agresivnim odzivom imunskega sistema, s čimer se med drugim ukvarja dr. Elisabetta Traggiai, ki je bila gostujoča predavateljica na zadnjem regijskem Biocampu v Leku v Ljubljani.

Sogovornica se je po univerzitetnem študiju biologije v Italiji izpopolnjevala na različnih inštitutih za biomedicinske raziskave na področjih imunologije, revmatskih in infekcijskih bolezni ter translacijskih znanosti, torej hitrejšega prenosa dosežkov temeljnih raziskav v klinično medicino. Je direktorica na Novartisovem inštitutu za biomedicinske raziskave NIBR, ki ga sestavlja več raziskovalnih centrov. Kot pripoveduje, so pod vodstvom prodornega znanstvenika Jaya Bradnerja začeli razvijati nove tehnologije in okrepili sodelovanje z akademskimi raziskovalci.

Katere dosežke vaših raziskovalcev bi opisali kot prelomne za razvoj klinične imunoonkologije?

Naš oddelek za onkologijo je pred nekaj leti začel razvijati tako imenovani vmesnik med rakavimi celicami in celicami imunskega sistema. V primerjavi z drugimi podjetji smo na to raziskovalno polje sicer vstopili razmeroma pozno, a premišljeno. V Cambridgeu pri Bostonu delujejo naši posebni oddelki in raziskovalne imunoonkološke enote so stebri nove onkološke terapije. Verjamemo v uspešen nadaljnji razvoj učinkovitega boja proti raku, pri čemer se ne osredotočamo neposredno na rakave celice, temveč poskušamo telo naučiti, kako naj se samo bojuje proti njim. Z imunološkega vidika ta pristop odpira več možnosti za razvoj novih zdravil.

Menite, da je že dovolj raziskano in varno poseganje v varovalno oziroma včasih pretirano delovanje imunskega sistema, za katerega je značilno občutljivo ravnovesje med primernim in neustreznim odzivom?

Varovalni oziroma agresivni način sta zelo zanimiva vidika delovanja imunskega sistema. Vemo, da deluje oziroma bi moral ob vsakem sprožilcu delovati ustrezno, nadzorovano, a se to včasih ne zgodi, in tako se lahko razvije tudi kakšno agresivno obolenje. Kadar imunski sistem po okužbi ne more nadzorovati svojega odziva, nastane kronično stanje, kar rak s pridom izkoristi. Pri kronični izpostavljenosti se namreč imunski sistem sčasoma utrudi in ne more več opravljati svoje vloge. To kronično izčrpanost lahko izkoristi virus ali rak, da obide imunski sistem.

Pri okužbi s hepatitisom B, denimo, se virus razvija tako, da nenehno sporoča imunskemu sistemu, naj se vključi, naj ukrepa, s čimer dejansko onemogoči ustrezen imunski odziv. Podobno je pri raku. Začne se z nekaj spremenjenimi celicami, ki jih je imunski sistem običajno sposoben nadzorovati. Nato pa, še nepojasnjeno zakaj, te celice rastejo in se delijo, tumor se organizira kot organ, kar pomeni stalno stimulacijo za imunski sistem. Ravnovesje med varovalnim in agresivnim odzivom imunskega sistema je res zelo krhko, vendar danes vendarle že bolj jasno prepoznavamo molekule, ki sodelujejo pri agresivnem odzivu. S tem se odpirajo tudi nove možnosti za »ponastavitev« imunskega sistema tako, da bo deloval varovalno. Naj spomnim, da začetke imunologije zaznamuje pojem horror auto toxicus, ki razlaga, da je človeški imunski sistem sposoben razlikovati med tistim, kar je telesu lastno, in tistim, kar prihaja od zunaj. Ugotovili smo, da lahko spodbudimo neke vrste konstanten odziv, ki nadzoruje tudi rakave celice.

Dober primer napačnega sporazumevanja so avtoimunske bolezni, ko organizem napade samega sebe, kar prav tako raziskujete …

Avtoimunost je kompleksna tema in avtoimunske bolezni kot posledica različnih dejavnikov so še vedno eden večjih medicinskih izzivov. Na razvoj avtoimunosti vplivajo tako genetski kot okoljski dejavniki. Kot sem že omenila, lahko včasih kakšen virus sproži avtoimunski odziv, kar še zaplete razumevanje in obravnavo bolezni. Z našimi raziskavami si prizadevamo narediti korak naprej. Da ne bi zdravili le »stranskih učinkov« bolezni, temveč da bi posegli v ta proces že prej, v njene sprožilce. Pri lupusu, eni od revmatoloških bolezni, ali artritisu, na primer, je težko ugotoviti, kaj je bolezen sprožilo in kako zdraviti njen izvor. To je tudi težišče velikega dela naših raziskav na NIBR, kjer se trudimo razkriti mehanizme različnih avtoimunskih stanj.

Kako uspešni ste pri tem?

Delo, ki človeka zanima in ga opravlja z veseljem, je navdušujoče, kot pa je pogosto pri raziskovanju, so uspehi in tudi razočaranja. V naravi stvari je, da se to prepleta. Luč na koncu predora se včasih zdi zelo daleč, a ko potem spremljamo klinične rezultate in izvemo za uspešne zgodbe bolnikov, kakršno je na Biocampu v tematskem sklopu o obravnavi virusnih okužb predstavil Marko Korenjak, si lahko rečemo, da svoje delo uspešno opravljamo, in to tudi nas motivira za naprej. Kot smo slišali, se je omenjeni slovenski bolnik z willenbrandovo boleznijo okužil z virusom hepatitisa C v času, ko pripravkov za zdravljenje hemofilije še niso sistematično testirali. Po enoletnem uspešnem zdravljenju hepatitisa C skupaj s strokovnjaki veliko prispeva k ozaveščanju in hitrejšemu odkrivanju prikrite virusne okužbe, ki lahko privede do odpovedi jeter. To je mogoče preprečiti, kajti danes je na voljo uspešno zdravljenje.

Podobno spodbudna je zgodba moje znanke, ki je zbolela za pljučnim rakom. Histološki izvid vzorcev tkiva je pokazal prisotnost molekule PDL 1, kar je pomenilo svetlo točko pri tako obremenjujoči diagnozi, kot je pljučni rak. Molekula PDL1 namreč pomeni, da ima klinična medicina danes na voljo uspešno zdravilo za bolnike s tem tipom pljučnega raka. Onkologova napoved učinkovitega zdravljenja je pomenila veliko upanje za bolnico, zadoščenje pa prinaša tudi nam, raziskovalcem, ki smo v različnih fazah raziskav marsikdaj negotovi in skeptični, ko vse do konca ni jasno, ali bo dolgoletno raziskovalno delo kronano z uspehom ali porazom.

Če se vrnemo k imunskemu zdravljenju, kako se imunski odziv na virusno okužbo lahko uporabi za razvoj terapevtskih molekul?

Vemo, da bakterijske okužbe zdravimo z antibiotiki in virusne z imunosupresivi. Novo področje pa je, kako se lahko neposredno od okuženega človeka pridobi informacija, ki jo telo potrebuje za boj z okužbo. V okviru podoktorskega projekta sem raziskovala predvsem virusne okužbe in ugotovila, da so po cepljenju ali okužbi v telesu vsi elementi, ki jih to potrebuje za svojo obrambo. Zato smo začeli razmišljati, kako bi lahko te molekule izolirali in jih uporabili kot terapevtske molekule. To je bil tudi glavni razlog, da sem se pridružila NIBR. Ideja se je porodila med mojim podoktorskim študijem in želeli smo jo uporabiti v terapevtskem razvoju.

Lahko to podrobneje pojasnite na primeru okužbe z virusom hepatitisa B?

V povezavi s hepatitisom B je trenutno aktiven program za kronično izpostavljenost virusu B oziroma HBV. Kot smo videli, je hepatitis C danes ozdravljiv, kar je seveda izredno uspešna zgodba, na področju HBV pa je še nekaj izzivov. Naš oddelek za infekcijske bolezni v Emeryvillu pri San Franciscu je zelo dejaven, tam so zaposleni izvrstni znanstveniki, s katerimi tesno sodelujemo, in pričakujemo, da bomo tudi tu dosegli napredek. Kot je na predavanju omenila prof. dr. Mojca Matičič s klinike za infekcijske bolezni in imunska stanja UKC Ljubljana, je treba pri okužbi s HBV upoštevati dvoje. Namreč dejstvo, da genom virusa vztraja v jetrih in sprošča posebne topne snovi, ki na novi sistem delujejo zaviralno. Po eni strani skušamo torej zavreti delovanje virusa, po drugi pa onemogočiti dejavnik, ki zavira delovanje imunskega sistema, in s tem zagotoviti primeren imunski odziv.

Kje še vidite izzive za prihodnost?

V Novartisu imamo širok nabor raziskovalnih projektov. Pomembno je izbrati pravi projekt in imeti dovolj poguma, da katerega opustimo, če je to nujno. Proces razvoja je dolgotrajen in drag. Novi predsednik uprave Vas Narasimhan uvaja na tem področju nekatere spremembe in daje prednost prebojnim terapijam. Eno novejših je vsekakor zdravilo tisagenlecleucel oziroma kymriah, ki ga je Novartis razvil v sodelovanju s pensilvansko univerzo. Gre za prvo celično terapijo, ki izraža himerne antigenske receptorje v celicah T, kar se v stroki označuje kot CAR -T. Lani so to metodo regulatorni organi odobrili za zdravljenje bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo, mlajših od 25 let. Kymriah je doslej tudi edina oblika tovrstnega celičnega zdravljenja, torej metoda CAR-T v zgodovini, ki jo je ameriška uprava za hrano in zdravila odobrila za dve indikaciji, in sicer za nehodgkinov limfom in omenjeno akutno limfoblastno levkemijo.

V prihodnje se bo treba prav tako preudarno, kar pomeni tudi hitro, odločati za prave prioritete v raziskovanju in razvoju. Nedavno sem se pogovarjala s svojim nekdanjim mentorjem, izjemnim strokovnjakom in čudovitim človekom, ki me je spomnil, da je v akademskem svetu ideja uspešna, če se lahko znanstvenik z njo ukvarja, jo raziskuje vse življenje, saj se ta proces nikoli ne konča. V svetu farmacije so stvari drugačne. Tu si uspešen, če lahko projekt nekje končaš, prideš do konkretnega cilja ...

Kaj v tej luči menite o mladih, bodočih raziskovalcah na Biocampu?

Navdušili so me raven njihovega znanja, vprašanja in zavzetost, ki so jo pokazali. Povabila sem jih, naj se tudi pozneje povežejo z nami in se morda bolje seznanijo z raziskovalnim delom v našem laboratoriju. Biocamp je odličen projekt, z velikim zadovoljstvom sem bila del tega srečanja.