Če bomo dolgo lepo živeli, se bomo življenja morda preprosto naveličali

Prof. dr. Radovan Komel je eden izmed utemeljiteljev medicinske molekularne biologije in genetike ter genskega inženirstva v biokemiji in biotehnologiji pri nas. Izstopajoče je njegovo delo pri diagnostiki in odkrivanju molekularnih osnov genetskih bolezni. Lani je za svoje dosežke prejel najvišjo državno nagrado v znanosti – Zoisovo nagrado za življenjsko delo.

Zadnja leta ste se ukvarjali z raziskavami možganskih tumorjev, predvsem glioblastoma.

To je zelo usoden možganski tumor. Večina bolnikov po diagnozi doživi le leto ali leto in pol. Problematična je že sama lokacija tumorja, ki ni vedno operabilna, četudi je, pa razsejane matične celice lahko povzročijo ponovitev tumorja. Osredotočili smo se na napad teh celic, da bi v primeru uspeha lahko vsaj podaljšali bolnikovo življenjsko dobo, po najbolj optimističnem scenariju pa morda tudi našli terapevtsko sredstvo za ozdravitev. K raziskavam glioblastoma me je povabila kolegica z Nacionalnega inštituta za biologijo prof. dr. Tamara Lah Turnšek.

Uporabili smo pristop z nanotelesi, deli posebne vrste protiteles nekaterih živali, kot so kamele, lame in morski psi, ki imajo nekakšen dvojni imunski sistem. Naša skupina jih je s postopki genske tehnologije pridobila po imunizaciji lam s tumorskimi matičnimi celicami bolnikov. Sodelovali smo z belgijskimi kolegi, prof. Serge Muyldermans je namreč odkritelj nanoteles. Torej, pridobili smo specifična nanotelesa, ki delujejo proti proteinom, izraženim samo v matičnih celicah tumorskega tkiva. Njihova posebnost je, da so lahko zelo specifična, zelo natančno prepoznajo svoj antigen, so fleksibilna, da pridejo skozi sluznico in dosežejo v celicah tudi tiste dele antigenov, ki jih običajna, večja protitelesa ne prepoznajo.

Drugi del raziskav pa so bili dostavni sistemi, kako nanotelesa vnesti v možganovino. Pri sistemski dostavi se namreč marsikaj lahko zgodi že na poti do možganov. Raziskovali smo vezikle, umetno ustvarjene in tudi tiste naravne, ki jih celice sproščajo za medsebojno komunikacijo. Tu so raziskave za zdaj obtičale. Imeli smo kar nekaj dobrih zamisli, med njimi že pred leti eno, podobno tej, ki je nedavno privedla do razvoja cepiv proti koronavirusu. To je, da gensko sporočilo za nanotelo vstaviš v prenašalec, vektor, tega vneseš v možgane in šele tam v izbranem času sprožiš njegovo izražanje oziroma nastanek nanoteles, škodljivih za tumor.

Na celičnih linijah smo opravili obsežne raziskave in potrdili, da nekatera nanotelesa precej zaustavljajo proliferacijo tumorskih celic, predložili pa smo tudi možnost uporabe tehnologije CAR-T, da bi nanotelo, zelo specifično proti površinskemu proteinu tumorskih matičnih celic, spojili z receptorjem T-celic ubijalk, ki sicer (nekoliko manj specifično) prepoznava neobičajne proteine na površini patološko spremenjenih celic. Ta tehnologija je zelo obetavna in uporabna v imunoterapiji raka. No, na tej točki sem se nato upokojil.

Veljate za utemeljitelja medicinske molekularne genetike pri nas. Lahko na kratko opišete svoje najbolj prodorne raziskave?

V devetdesetih, ko smo to vpeljevali v slovenski prostor, smo, skupaj z zainteresiranimi kolegi iz zdravniških krogov, začeli z raziskavami genetskih bolezni cistične fibroze in hemofilije. Sodeloval sem s prof. Pierom Francom Pignattijem iz Italije, pogosto smo se skupaj z družinami obolelih celo usedli v moj avto in se zapeljali do Verone na posvet. Med drugim smo uvedli predrojstno diagnostiko v prvem trimesečju nosečnosti, ko je prekinitev nosečnosti še razmeroma varna, če je mutacija, ki je vzrok za bolezen, usodne narave. Veliko sem sodeloval tudi pri uvajanju diagnostičnih metod za limfome, pa genetskih metodah za identifikacijo oseb, ki se danes uporabljajo v sodni medicini in kriminalistiki, in kar nekaj tega je še. Zelo sem ponosen, da so številne laboratorije s teh področij prevzeli ravno moji doktoranti. Vsekakor lahko rečem, da je pri nas diagnostični del genskih preiskav na zelo visoki ravni.

Družba se bo morala spremeniti, požrešnost bo treba omejiti, pravi sogovornik. FOTO: Blaž Samec

Vzporedno sem sodeloval s Kemijskim inštitutom, kjer sem vodil mešano skupino skupaj z raziskovalci iz farmacevtske družbe Lek. Opravljali smo raziskave in razvili tehnološke postopke, ki so privedli do prvega slovenskega biološkega zdravila, rekombinantnega zdravila, ki je bilo boljše od podobnih zdravil v tujini. Za ta uspeh sta poleg drugih sodelavcev zaslužna predvsem dr. Viktor Menart iz Leka in dr. Vladka Gaberc Porekar s Kemijskega inštituta.

Raziskovali smo tudi glivne in bakterijske encime, ki uvajajo kemične spremembe v zgradbo bioloških molekul. Naša ideja je segala na področje, ki ga danes poznamo kot sintezno biologijo; v enem, produkcijskem mikroorganizmu smo želeli združiti genetske informacije različnega izvora, z namenom proizvodnje glukokortikoidnih zdravil. Nadaljevali smo z glivnimi encimi citokromi, ki sodelujejo pri razstrupljanju rastlinskih obrambnih spojin. V tem pogledu smo raziskovali, ali bi lahko blokirali glive, ki so v simbiozi s smrekovim lubadarjem, in tako uničili tega škodljivca. Računalniško smo ustvarili zgradbo citokroma te patogene glive, ki je bila blizu resnični, ne pa popolnoma, in na njeni osnovi našli v laboratoriju dokazane inhibitorje kot možna protiglivna sredstva. Več kot desetletje kasneje so italijanski sodelavci zdaj sporočili, da jim je uspelo razrešiti zgradbo proteinskega kristala, ki smo ga ustvarili pred več kot desetimi leti in predstavlja resnično zgradbo našega citokroma. Morda bomo sklicali nekdanjo ekipo in se pomenili o naših preteklih raziskavah in novih možnostih (nasmešek).

Katere so bile prelomne točke v genetiki?

Če grem prav na začetek, prva je Watsonovo in Crickovo odkritje zgradbe DNK, leta 1953. Oče in mati vsega na tem področju pa je projekt človeškega genoma [začet oktobra 1990, končan aprila 2003 oziroma dokončno pred kratkim]. Do zdaj se je sekvenciranje z nekaj milijard pocenilo na nekaj deset evrov, kar pomeni, da se lahko na tisoče človeških genomov vzporedno raziskuje in išče drobne razlike. Iz genoma je razvidna evolucija, naše različnosti, naše vedenje, vzroki bolezni … Zelo pomembno orodje za raziskave je bila tehnologija PCR [odkrita leta 1983]. Na tem orodju temeljijo vse sodobne genske raziskave, kot tudi medicinska molekularna diagnostika.

Potem je tu še ovca Dolly, torej kloniranje [leta 1996]. Takrat je vzniknila množica etičnih vprašanj, ali bomo klonirali ljudi. Vprašam se, zakaj bi to počeli. Že z ustaljenimi in bolj prijetnimi metodami nas je preveč na tem planetu, da bi delali poslušne potrošnike ali soldate, pa ne potrebujemo kloniranja, za to je dovolj dobro že oglaševanje.

Odprla pa se je možnost terapevtskega kloniranja. V tem primeru razvijejo zarodek do določene stopnje, da pridobijo matične celice, ki jih lahko usmerimo v razvoj točno določenega tipa celic oziroma tkiva. Spet se je zvrstila kopica vprašanj, ali je zgodnji zarodek že živo bitje, na kar imajo v različnih okoljih zelo različne poglede in posledično odločitve. Nov prelom se je zgodil, ko so odkrili inducirane pluripotentne matične celice [leta 2006], ki se jih lahko pridobi iz telesnih celic, brez ustvarjanja in uničevanja zarodkov. V zadnjih raziskavah so iz teh že razvili možganske celice. Vzporedno so iz matičnih celic razvili tudi umeten zarodek, ki so se mu razvijali srce in možgani. Vsekakor so to prelomna odkritja, ki vzbujajo velika pričakovanja v regenerativni medicini.

Ob tem se znova poraja veliko etičnih vprašanj, vendar so to tako tehnološko zahtevna in draga področja, da jih ne more neki neuravnovešeni posameznik kar tako zlorabiti. Strinjam se, da se da zlorabiti vse, tudi znanost, vendar znanost ni nikoli zlorabljala sama sebe, vedno so jo zlorabljale vera, filozofija in politika, ki se rade oblačijo v plašč, imenovan »družba«.

Zadnje obdobje je v znamenju tehnologije crispr-cas9. To je zelo pomembno orodje za gensko zdravljenje, zelo natančno lahko ciljamo določeno točko v genomu in popravljamo napake.

Če povzamem, vrata do genskega zdravljenja so s tem odprta, sekvenciranje genoma je omogočilo raziskave in natančna dognanja vzrokov bolezni, matične celice, iz katerih bi lahko med drugim nadomeščali organe, pa omogočajo novo obdobje regenerativne medicine.

Lani smo bili priča tudi prvi presaditvi srca, vzgojenega v prašiču, v človeka.

Da, genska tehnologija je že omogočila, da so v pujsu humanizirali organ, tako da ga človeško telo ni zavrnilo. Kljub temu pa menim, da bomo prej ali slej iz matičnih celic naredili organe brez posrednika, v tem primeru prašiča.

FOTO: Blaž Samec

Katere bolezni bi lahko s prej omenjenimi tehnologijami odpravili že v kratkem?

Nehvaležno je napovedovati. Na dobri poti so, da bi z matičnimi celicami zdravili poškodbe hrbtenjače, v več smereh tečejo raziskave zdravljenja raka. Veliko vrst raka je že zdaj postalo kronična bolezen, ki ni več dokončno usodna, temveč jo lahko obvladujemo. Potem so tu še nevrodegenerativne bolezni, bolezni srca in ožilja, alzheimerjeva bolezen, demenca …

Gensko zdravljenje obeta veliko. Po eni strani govorimo o somatskem zdravljenju, ko odrasli osebi v določenem organu zamenjamo okvarjene gene s pravilnimi, drugo je zarodno, ki pa ni dovoljeno, ker odpira vrata genskemu inženiringu ljudi. Je pa lahko najbolj učinkovito, če v omejenem številu zarodnih matičnih celic popravijo okvaro oziroma nepravilnost in ima nato odrasla oseba v vseh celicah ta popravek. Vendar posegi še niso dovolj natančni, lahko se kasneje v življenju izkaže, da je bil poseg destruktiven. To se je zgodilo tudi pri kloniranju. Pristop crispr cas bi lahko omogočil potrebno natančnost, ko bomo nekoč presegli etične pomisleke. Znanost in etika se morata pogovarjati. Tukaj bo potreben družbeni napredek in v najbolj demokratičnih državah teče v pravo smer.

Kdaj bi ta etična ovira lahko padla, če bo padla, oziroma kdaj bo tehnologija tako napredovala, da ne bo tveganj?

Etično dovoljenje bomo verjetno dosegli. Že danes je tveganje za zaplete pri genskem posegu vse manjše, z napredkom se bo to okno tveganja samo še zapiralo. Pred leti smo napovedovali, da je pred nami le še nekaj let, morda je to zdaj stvar naslednjega desetletja, če nas ne bodo okupirala povsem druga vprašanja. Vojna, podnebne spremembe, vprašanja energijske dostopnosti in vzdržnosti.

Debata o etičnih vprašanjih v genetiki bo zagotovo zelo zahtevna. Videli smo, koliko nezaupanja je pri nekaterih povzročilo že cepivo proti covidu, gensko zdravljenje pa je verjetno še manj razumljeno.

Z nezaupanjem sem se ukvarjal že ob pojavu gensko spremenjene hrane. Zanimivo je, da navadno ravno tisti, ki najmanj vedo, najbolj skočijo pokonci. Potem se oblikujejo neke skupine, pojavijo se guruji, internet pa omogoča bliskovito širjenje njihovih idej.

Sam sem tu neizprosen, imam ničelno toleranco do neumnosti in hinavščine. Evidentno je, koliko problemov je cepljenje rešilo, nič več ni črnih koz, ko sem bil otrok, je bila strah in trepet otroška paraliza, vse to smo odpravili s cepljenjem. Med epidemijo covida sem gledal kolege, kako previdno so razlagali, da ne bi prizadeli določenih skupin ljudi, jaz bi bil bolj oster. Če je ogrožena cela populacija, so znanstveno neutemeljene oziroma z resničnimi dejstvi nepodprte debate, kdo se lahko cepi in kdo ne, zavržne. Širjenje zavajajočih idej bi moralo biti kaznivo. Ne razumem negiranja znanosti, ki si je združena in podkrepljena z ogromnimi sredstvi prizadevala najti rešitev. Zelo hitro se je odzvala. Problema res ni rešila v celoti, vendar ga je močno zmanjšala.

Naloga znanosti je tudi, da razlaga. Ob pojavu gensko spremenjenih organizmov, predvsem tistih v prehranski verigi, smo razlagali in pomirjali javnost, toda čez nekaj let se pojavi nov val neumnosti, z internetom se ti valovi širijo še hitreje. Menim sicer, da večina ljudi razume in zaupa v znanost. Tu se tudi pokaže družbena zrelost.

Ko sem bil jaz mlad, je bilo »obzorje svetlo«, po študiju si pričakoval zaposlitev, lahko si kupil rabljenega spačka in šel na pot kamorkoli, celo zgradil hišo, zdaj so časi bolj negotovi in dovzetni za negativizem ali karkoli.

Zlorabiti se da vse, tudi znanost, vendar znanost ni nikoli zlorabljala sama sebe, vedno so jo zlorabljale vera, filozofija in politika. FOTO: Blaž Samec

Strah pred gensko tehnologijo je torej odveč?

Nekaj zelo destruktivnega že imamo, jedrska bomba, ki je resnična grožnja, je že bila ustvarjena. Bolj kot genske tehnologije pa bi nas lahko bilo strah umetne inteligence, informatike, ta lahko vodi v množično poneumljanje in tudi nerazumna dejanja. Tu je še prenaseljenost, ki sproža egoizem in nestrpnost med ljudmi, so tudi podnebne spremembe. Te so se dogajale že v preteklosti, smo pa k trenutnim sami veliko prispevali in znanost lahko doseže, da jih vsaj ne pospešujemo, oziroma najde rešitev, da bomo učinke omilili.

S tehnološkimi rešitvami bi lahko močno povečali obseg blaginje, vendar z velikimi miselnimi spremembami na globalni ravni, ki bi stremele k zmanjševanju razlik v posameznih delih sveta, za energijo bi lahko imeli fuzijo, z napredno medicino pa bi obvladovali bolezni. Toda družba se bo morala spremeniti, požrešnost bo treba omejiti. Primer: zakaj v Braziliji krčijo gozdove? Zato da poceni sejejo sojo, da v EU z njo pitajo piščance, ki jih potem skoraj zastonj kupimo. Spoznati bomo morali, da prepoceni piščanec morda ne sodi čisto vsak dan na mizo, temveč ima, zaradi okoljsko bolj vzdržne vzgoje, določeno ceno. Pred nami je lahko zelo črn scenarij, upam, da sodi v znanstveno fantastiko, namreč, da bo zaradi podnebnih sprememb na tem planetu prostora le še za 2 milijardi ljudi na skrajnem severu. Znanost mora, kot rečeno, v nekem smislu pomeniti tudi preboj v razmišljanju. Vendar moramo biti optimisti.

Vi ste optimistični glede prihodnosti?

Sem, vendar me je strah, da bo ta optimizem prevladal po velikih tragedijah, povezanih s prenaseljenostjo in podnebnimi spremembami. Prenaseljenost vodi v nestrpnost, ta bo vodila v boj za prostor, vire, prepad med revnimi in bogatimi se bo še povečal, to vodi do vojn. Iz vsega tega bi človeštvo lahko prišlo na neki višji stopnji spoznanja, vendar si ne želimo, da na tak način.

Človek si že od nekdaj prizadeva, da bi bil večno mlad, mogoče celo nesmrten. Bo (genska) medicina to omogočila?

Zaradi napredka znanosti, ki nam je omogočila zdravila, boljšo prehrano, razmeroma miren način življenja, smo dosegli razmeroma zdravo višjo starost. Danes govorimo o vitalnih 80-letnikih, pred petdesetimi leti so bili vitalni le še 40-letniki. Do kod lahko gremo? Fizično se obrabimo in iztrošimo v 125 letih, morda bi šlo do 150 let. Grozljiv del umiranja je bolečina, nedostojanstveno odhajanje. Sto dvajset let je precej veliko. Če bomo tako dolgo lepo živeli, se bomo življenja morda preprosto naveličali in se mirno poslovili. Že zdaj starejši popoldne radi spimo in počivamo (nasmešek).