Čredno imunost so si izmislili politiki

Spomladi, na začetku prvega­ vala, nismo vedeli, da je možen prenos od brezsimptomne in presimptomatske osebe (to je ahilova tetiva covida-19), da je možen prenos z aerosolom, da so za prenos virusa pomembni predvsem »superprenašalci«, nismo še dobro vedeli, kako pomembni so »superprenašalni dogodki«. V zadnjih mesecih ugotavljamo, da je bolezen bolj kužna, kot smo si predstavljali v prvem valu, da je lahko osnovna preventiva zelo problematična in je zato lahko samo delno učinkovita, kako pomembno je univerzalno nošenje mask (poleg zaščite je to tudi svojevrstna variolizacija), da je testiranje, preden bo na voljo cepivo, zelo pomemben del preventive (testiranje, testiranje, testiranje). S sedanjo množično epidemijo ugotavljamo, kako pogosto je usodna tako imenovana tiha hipoksemija in da so si čredno imunost (herd immunity) ­izmislili politiki.

Covid-19 se med ljudmi prenaša predvsem kapljično. Prenaša se tudi kontaktno, v določenih okoliščinah je možen tudi prenos z aerosolom. Skoraj polovica sekundarnih okužb je posledica prenosov od brezsimptomnih in presimptomatskih oseb. Kužnost posameznikov, ki zbolijo, je največja od dva do tri dni pred in pet dni po začetku bolezni. Dokazano je, da virus bolj učinkovito prenašajo samo določeni ljudje, ki jih imenujemo superprenašalci. Ti so zelo kužni in lahko prenesejo virus na nekaj deset ali stotine ljudi med govorjenjem, vpitjem, kašljanjem in kihanjem. Iz do zdaj neznanih vzrokov izločajo veliko kužnih delcev.



Inkubacija traja od dva do 14 dni, v povprečju pet dni. Žal ni specifičnih bolezenskih simptomov in znakov, po katerih bi covid-19 lahko razlikovali od drugih virusnih okužb dihal, kot sta na primer gripa in prehlad. Zaradi cepljenja proti gripi in ob vseh zaščit­nih ukrepih ne pričakujemo obsežne epidemije gripe (lani je bila v tem času že v krepkem zagonu) in drugih virusnih respiratornih okužb. Bolezen večinoma poteka subakutno. Čeprav so najpogosteje prizadeta pljuča, je to kompleksna bolezen, ki prizadene tudi druge organe.

Pri nekaterih bolnikih s pljučnico covid-19 opažamo tako imenovano tiho hipoksemijo (nizka nasičenost krvi s kisikom). Kljub izraziti hipoksemiji in obsežnim spremembam na slikovnih pre­iskavah pljuč okuženi nimajo občutka težkega dihanja (dispneja). Bolnikovo zdravstveno stanje je nekaj časa na videz stabilno, nato se lahko hitro poslabša, nujen je sprejem v bolnišnico, pogosto intubacija in mehansko predihavanje. Takšno poslabšanje se lahko zgodi zelo hitro. Pomembno je, da stanje poznamo, aktivno iščemo, pravočasno prepoznamo in ustrezno ukrepamo (pomen telemetrije, to je merjenja vitalno pomembnih funkcij, in edukacije zdravstvenih delavcev in splošne populacije).

Diagnosticiranje covida-19

Zlati standard za diagnozo je dokaz virusne nukleinske kisline (RNK) na sluznicah dihalnih poti z metodo verižne reakcije s polimerazo v realnem času (RT PCR). Najpogosteje odvzamemo bris nosno-žrelnega prostora (test PCR). Test PCR, ki ga uporabljamo za rutinsko diagnostiko covida-19, je kvalitativni test. Pri tem testu je do neke mere pomembna vrednost Ct (cycle treshold = pražni cikel), ki pomeni število ciklov PCR, ki so nujni, da fluorescenca vzorca preseže vnaprej določen prag.

Vrednost Ct je načeloma obratno sorazmerna s količino nukleinske kisline virusa, ki je prisotna v respiratorni kužnini. Manjša ko je vrednost Ct, večja je predvidena količina nukleinske kisline virusa. Vendar je vrednost Ct treba razlagati z zadržkom, saj ne kaže resničnega virusnega bremena in viabilnosti virusa (zmožnost razmnoževanja), zato se strokovnjaki strinjamo, da je na voljo samo v določenih primerih, ko so odločitve težke, in da je na voljo samo strokovnjakom z znanjem in izkušnjami. Pri večini testov PCR na sars-cov-2 se opravi 40 ciklov pomnoževanj, nato se znotraj tega merila poišče mejno vrednost (cut off) za pozitivni rezultat. Bolniki v zgodnjem obdobju okužbe imajo običajno vrednosti Ct od 20 do 30 ali manj. Test PCR ima največjo občutljivost okrog tretjega dne bolezni, v zgodnjem in poznem obdobju okužbe je manj občutljiv. Negativen izvid ne pomeni vedno, da oseba ni okužena, pozitiven izvid ne pomeni vedno, da je oseba kužna. Vedno je treba upoštevati okoliščine pri posamezniku in ­razlago strokovnjaka.

Uporaba testov

Hitri antigenski testi za diagnostiko covida-19 zaznavajo prisotnost virusnih proteinov v respiratornih kužninah. So manj občutljivi kot testi PCR, a so rezultati na voljo hitro (10–30 minut). To ob ustrezni umeščenosti v epidemiološke in diagnostične odločitve lahko bistveno izboljša obvladovanje epidemije (npr. v DSO, podjetjih med zaposlenimi) in odločitve o namestitvi in obravnavi pacientov. Za zanesljivo diagnozo okužbe s sars-cov-2 je zlati standard vedno PCR, antigenski testi so primerni le, kjer PCR ni na voljo ali je čas do izvida PCR predolg za klinične potrebe. Ob tem se je treba zavedati, da antigenski testi ugotovijo le okužbo s sars-cov-2 dan ali dva pred pojavom simptomov in prvi teden bolezni.



Serološki testi (uporabljamo teste ELISA) so lahko usmerjeni za detekcijo celokupnih protiteles, ki so usmerjena proti rekombinantnim nukleokapsidnim proteinom in spike proteinom (S-proteini) novega koronavirusa. Bolj ko so specifični, manj je križne reaktivnosti z običajnimi koronavirusi. S testom ELISA lahko detektiramo tudi specifična protitelesa IgG proti RBD (receptor binding domain), ki je na S-proteinu (točneje na S1-proteinu) in s katerim se virus veže na receptorje človeških telesnih celic – na receptorje ACE-2. Na RBD se vežejo tudi gostiteljeva zaščitna nevtralizacijska protitelesa, ki tako virus nevtralizirajo, saj mu preprečijo vezavo na naše telesne celice. Ta protitelesa so sinonim za protitelesno imunost. S takšnimi testi ELISA se izognemo dolgotrajnemu in zapletenemu dokazovanju nevtralizacijskih protiteles, za kar potrebujemo živ virus, celično kulturo in laboratorij s tretjim biovarnostnim nivojem.

Glede na raziskave je velika korelacija med specifičnimi protitelesi IgG, ki jih dokažemo s testom ELISA, in nevtralizacijskimi protitelesi. Take so izkušnje tudi pri nas na Inštitutu za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani, kjer uporabljamo test ELISA z dokazovanjem protiteles IgA in IgG proti RBD in ima visoko stopnjo korelacije z nevtralizacijskimi protitelesi, ki jih sicer klasično dokazujemo na celičnih kulturah.

Imunost

Hujši ko je potek bolezni covid-19, dlje traja imunost. Pri brezsimptomnih okužbah kaže, da imunost traja okrog dva meseca, pri blagem/zmernem poteku bolezni od 3 do 5 mesecev, pri hudem poteku covida-19 pa okrog 5 mesecev. Poleg protiteles je pomembna tudi celična imunost – prisotnost in trajanje specifičnih citotoksičnih limfocitov T (limfociti-Tc). Rezultati raziskav kažejo, da je T-celični odziv dolgotrajnejši in traja od 8 do 12 mesecev. Dokončnih odgovorov seveda še ni.

Pomemben vpogled v obdobja kužnosti covida-19 in s tem povezano dinamiko prenosa sars-cov-2, nam kaže tajvanska prospektivna raziskava, v katero je bilo vključenih 100 klinično in mikrobiološko potrjenih primerov covida-19 in njihovih 2761 tesnih stikov, ki so jih spremljali v času njihove 14-dnevne karantene. Stopnja sekundarnega prenosa sars-cov-2 med 1818 stiki, ki so bili izpostavljeni okužbi pred pojavom oziroma v prvih petih dneh od pojava simptomov in znakov bolezni pri indeksnih primerih, je bila 0,7 odstotka, med 852 stiki, ki so bili izpostavljeni okužbi po 5. dnevu, se ni okužil nihče (ni bilo sekundarnih prenosov). Izsledki opisane raziskave kažejo, da se večina prenosov okužbe s sars-cov-2 zgodi v začetnem obdobju bolezni oziroma nekaj dni pred pojavom simptomov in znakov pri indeksnih primerih. Pri hudo bolnih je bila verjetnost prenosa okužbe štirikrat večja.

Izolacija

Trajanje izolacije bolnikov s covidom-19 oziroma okuženih s sars-cov-2 je neposredno povezano z obdobjem kužnosti. Pri brezsimptomnih osebah brez hude imunske motnje naj izolacija traja 10 dni od prvega pozitivnega testa PCR, pri ljudeh s hudo imunsko motnjo pa 20 dni od prvega pozitivnega testa PCR. Pri tistih z blago/zmerno obliko bolezni traja izolacija za posameznike brez hude imunske motnje 10 dni od začetka bolezni (plus 48 ur od normalizacije telesne temperature), pri ljudeh s hudo imunsko motnjo pa 20 dni od začetka bolezni (plus 48 ur od normalizacije telesne temperature). Pri posameznikih s hudim potekom bolezni traja izolacija 20 dni od začetka bolezni (plus 48 ur od normalizacije telesne temperature). Pri kritično bolnih in ljudeh s hudo imunsko motnjo upoštevamo časovni interval 20 dni po začetku bolezni in dvakrat negativni test PCR v razmiku najmanj 24 ur. Če je test PCR še pozitiven, se je treba posvetovati z infektologom.

Ponovne okužbe

Ponovne simptomatske okužbe po prebolelem covidu-19 so možne, a zelo redke. Reinfekcijo lahko dokažemo samo z molekularno mikrobiološko metodo, ker morata biti virusa filogenetsko različna (dva serotipa). Za brezsimptomne ljudi velja, da se v treh mesecih po začetku bolezni covid-19 ni treba ponovno testirati tudi ob pozitivni epidemiološki anamnezi. Za simptomatske ljudi pa velja, da če se pojavijo novi simptomi in znaki v treh mesecih po začetku bolezni in ne gre za drugo etiologijo (npr. pljučna embolija, vnetje srčne mišice, srčni infarkt, okužba sečil itd.), razmislimo o ponovnem testiranju, še posebno ob pozitivni epidemiološki anamnezi. V primeru pozitivnega izvida je nujna izolacija in ocena izvidov (posvet z infektologom): če gre za ponovno okužbo oziroma te ne moremo ovreči, je treba nadaljevati izolacijo in se držati zgoraj opisanih smernic.

Če je ponovno pozitiven test PCR po več kot treh mesecih od začetka bolezni covid-19, se je treba posvetovati z infektologom. Za ugotavljanje prisotnosti ali odsotnosti bolezni covid-19 ali ponovitve bolezni se ne uporablja serološkega testiranja.

Vsi, ki so preboleli covid-19, se morajo, kar zadeva preventivo, obnašati enako kot tisti, ki niso preboleli te bolezni, ker pri posamezniku ne vemo, kako dolgo traja imunost in ali pri ponovni okužbi brezsimptomne osebe lahko prenašajo viruse na druge ljudi. Torej, zaradi samozaščite in zaščite drugih ostaja enaka osnovna ­preventiva.

Cepljenje

Pandemija covida-19 je povzročila eno od največjih globalnih zdravstvenih, gospodarskih in družbenih kriz v zadnjem stoletju, zato so države (v ospredju so Evropska unija, Združene države Amerike, Rusija, Kitajska) sklenile same financirati razvoj cepiv in prevzeti finančno tveganje za morebiten neuspeh. Zato so presoje o financiranju posameznih platform za proizvodnjo cepiv temeljile na javnozdravstveni oceni potenciala platforme za čim hitrejši razvoj do množične industrijske proizvodnje za milijarde odmerkov, kar bi omogočilo ustavitev pandemije. Zaradi državnega financiranja je razvoj cepiv močno pospešen, angažirane so bile ogromne raziskovalne kapacitete, klinična testiranja se namesto stopenjsko izvajajo hkrati s celotnim številom preiskovancev (nekaj deset tisoč), ki so nujni za oceno varnosti in učinkovitosti cepiva. Ob tem bodo vsa pravila regulatornih organov za registracijo cepiv ostala enaka. Zato bodo podatki o učinkovitosti cepiv enako verodostojni, kot bi bila cepiva, registrirana v bistveno daljšem času. Po drugi strani bodo podatki o varnosti cepiv veljali samo do vmesnih evalvacij kliničnih študij, večinoma bo šlo za podatke o varnosti od tri do šest mesecev po cepljenju. Klinično spremljanje udeležencev študij bo potekalo naprej, in to najmanj dve leti, da bo po tem obdobju mogoča ocena varnosti tudi glede dolgoročnih učinkov. Bodo pa ob tem v EU dodatno izdelani protokoli za varnostno spremljanje vseh cepljenih ljudi, kar bo zagotovilo takojšnji »alarm«, če bi se pojavili zelo redki neželeni učinki.

Strategija državnega financiranja novih tehnologij, ki v kratkem času omogočajo izdelavo milijardnih odmerkov cepiv, se za zdaj kaže kot prava pot za ustavitev pandemije. Zlasti tehnologija cepiv na podlagi informacijske ribonukleinske kisline (mRNK) je, kot kaže, omogočila tudi nastanek zelo učinkovitih cepiv. Pri tej tehnologiji se kot cepivo uporabljajo molekule mRNK, izdelane z bio­kemijskimi postopki sinteze in zapakirane v lipidne nanovezikle. Po injiciranju v mišico se zlijejo s celično membrano in v celico »spustijo« mRNK, ki kodira virusni protein bodice S, ki je glavna tarča za nastanek protiteles, ta pa preprečijo virusu okužbo. Podatki o delovanju cepiva, ki jih je predložil proizvajalec Pfizer/Biontech komisiji FDA, kažejo, da cepivo že po 10 dneh po prvem cepljenju skoraj ustavi nove okužbe pri cepljeni populaciji, medtem ko okužbe pri necepljeni (placebo) naraščajo skladno s potekom epidemije – izračunana učinkovitost zaščite po dveh odmerkih cepiva je kar 95 odstotkov. Take lastnosti cepiva pomenijo izjemen potencial ne le za preprečitev naslednjega vala epidemije, ampak že za intervencije za preprečitev umiranja starostnikov med trenutnim valom epidemije. Takojšnje precepljanje starostnikov v DSO lahko že v enem mesecu, glede na rezultate testov 3. faze, ustavi katastrofalno umiranje, ki se lahko sicer vleče do pomladi. Cepivo bi v tem primeru pravzaprav bilo najučinkovitejše zdravilo. Podobno učinkovito je tudi drugo cepivo iz te kategorije – proizvajalca Moderna. Obe bosta verjetno prvi registrirani v EU.

Nekoliko več težav z registracijo ima cepivo proizvajalca AstraZeneca, ki je pred nekaj meseci največ obetalo in je prepričalo EU o sklenitvi količinsko najobsežnejših pogodb. Gre za tehnologijo vektorskih cepiv, pri kateri občutljivi delček novega koronavirusa – protein bodice S, vgradijo v vnaprej pripravljene »modelne« viruse, ki so bili že v preteklosti narejeni za pripravo cepiv. S to tehnologijo je mogoče iz laboratorija takoj preskočiti na množično, industrijsko proizvodnjo cepiva in s tem preskočiti mesece in celo leta industrijskega razvoja ter optimizacij. Lastnosti in formulacije vektorskih cepiv proti covidu-19 so zaradi uporabe nereplikativnih vektorjev (t. i. modelni virusi se ne razmnožujejo v človeku) podobne klasičnim inaktiviranim virusnim cepivom, zato glede stranskih učinkov ni pričakovati odstopanj od obstoječih, klasičnih inaktiviranih cepiv. Večinoma gre za običajne vnetne pojave na mestu cepljenja, možen je dodaten protitelesni odziv proti modelnemu virusu – vektorju –, kar lahko zmanjša uspešnost cepljenja. Rezultati cepljenja v 3. fazi dejansko kažejo nekaj manjšo zaščito v primerjavi s cepivi mRNA. Vzrok bi lahko bil nastanek protiteles proti vektorju, ki bi delno izničila učinkovitost drugega odmerka cepiva. Možna rešitev zagate bi bila uporaba drugega vektorskega cepiva pri drugem odmerku – to bi lahko pojasnilo, zakaj se AstraZeneca zadnje tedne povezuje z ruskim proizvajalcem cepiva sputnik V, ki je prav tako vektorsko, le da na osnovi drugega virusnega vektorja.

Kako naprej

Pandemija sars-cov-2 je povzročila kolosalne spremembe zdravstvenega sistema in celotne družbe. Covid-19 je hkrati velika »vaja« za prihodnost. Hiter odziv naravoslovne znanosti in predvsem nadnacionalne povezanosti vseh ustvarjalnih ljudi in institucij bo omogočilo infrastrukturo za vse prihodnje, morda še bolj smrtonosne okužbe, saj pričakujemo nove enzootske viruse, ki (bodo) lahko preskočijo iz živalskega sveta na ljudi. Covid-19 je učna ura za prihodnje izzive, med katerimi so najpomembnejše platforme cepiv, ki nam bodo omogočale hitro prilagoditev na nove mikrobe. Covid-19 nam je odprl čisto novo, nepričakovano ero razvoja inovativnih cepiv, o katerih si pred letom nismo upali niti sanjati. Trenutno je najpomembnejša preventiva. Cepiva so na pohodu. Učinkovitih protivirusnih zdravil (še) nimamo, trenutno uporabljamo samo remdesivir. Pomembno je podporno zdravljenje, v »vnetno-imunski fazi« pa uporabljamo glukokortikoide. Pri določenih osebah s hudimi imunskimi motnjami uporabljamo konvalescentno plazmo, kmalu bodo na voljo tudi monoklonska ­protitelesa.

Tako bomo preživeli mučno zimo, nato pa se bodo države in državljani odločali o svoji prihodnosti – s cepljenjem. Virus žal ne bo izginil s sveta, zato bo od vsake države in njenih državljanov odvisno, kakšno življenje z virusom si bodo pripravili. Precepljenost bo preprečila skrbi za še eno uničujočo zimo, tisti, ki ne bodo naredili nič ali bore malo, pa bodo čudaški otoki družbenega razpada naslednjo zimsko sezono, ko bodo uspešne države začele živeti normalno. Lokacija skoraj v centru Evrope ne bo pri tem prav nič pomagala.

———

Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKCL, Medicinska fakulteta UL
Prof. dr. Alojz Ihan, dr. med., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta UL