Iskanje vzrokov

Iskanje vzrokov, ki so botrovali tudi tragediji dvajsetletnega dekleta po cepljenju s cepivom podjetja Janssen, se je začelo na začetku marca 2021 po zaznavi neobičajne smrti 49-letne medicinske sestre, ki je umrla zaradi venske tromboze po cepljenju s cepivom AstraZenece. Na isti kliniki v mestu Zwettl so nato po cepljenju z istim cepivom sprejeli na zdravljenje še 35-letno medicinsko sestro zaradi pljučne embolije, ki se na srečo ni končala tragično. Ker je šlo za dva skoraj hkratna dogodka, se je najprej zdelo, da gre za »pokvarjeno serijo« pri izdelavi cepiva.

A avstrijsko opozorilo je po EU sprožilo večjo pozornost do podobnih zapletov in kmalu so nemški raziskovalci, ki so preverjali trideset hujših zapletov s strjevanjem krvi (po 1,6 milijona cepljenj), pri velikem delu sumljivih trombemboličnih primerov, našli protitelesa, ki se vežejo na trombocite (na njihov receptor TF4) in so že od prej znana, da povzročajo trombotične zaplete (protitelesa HIT). Tovrstna protitelesa so do zdaj največkrat opazili kot zaplet med zdravljenjem s heparinom (zdravilom proti strjevanju krvi) živalskega izvora, vendar podobna protitelesa lahko nastanejo tudi po različnih okužbah.



Zaradi odkritja tovrstnih protiteles ob zapletih po cepljenju z vektorskimi cepivi so raziskovalci postavili hipotezo, da neka snov v cepivu ob vezavi na TF4 morda vzbudi nastanek patoloških protiteles na podoben način kot heparin. Vemo, da je funkcija trombocitnega receptorja TF4 predvsem vezava na naš lastni heparin in njegova inaktivacija (zato se »patološko« veže tudi na živalski heparin – ki se daje kot zdravilo), vendar se TF4 lahko veže tudi na številne druge kompleksne sladkorne molekule, ki jih imajo mikroorganizmi, ki pridejo v kri – od bakterij (na primer iz obzobnih žepov) do različnih virusov. Pri vektorskih cepivih bi bil za vezavo na TF4 lahko odgovoren del adenovirusnega vektorja, predvsem njegova DNA, ki po cepljenju zaide v kri.



Študije v zadnjem času so pokazale, da ima okoli pet odstotkov ljudi že »naravno« protitelesa HIT, ki so verjetno posledica kroničnih bakterijskih okužb, na primer ob parodontalni bolezni. Ker je teh protiteles ob pretežno zamejenih sluzničnih okužbah razmeroma malo, nimajo kliničnih posledic. Te pa lahko v večji meri nastanejo ob vdoru večje količine adenovirusnega vektorja v kri in z njegovo vezavo na PF4. To lahko sproži močno aktivacijo in razpad trombocitov, po drugi strani pa močno aktivacijo spominskih avtoimunskih limfociotv B, ki v nekaj dneh začnejo tvoriti velike količine dodatnih avtoimunskih protiteles. V takem primeru nastopi zaplet že med petim in desetim dnevom po cepljenju. Pri delu zapletov pa tovrstna patološka protitelesa nastanejo na novo, zato se tudi simptomi pojavijo pozneje, 10 do 20 dni po cepljenju.



Epidemiološke študije so ugotovile, da se zaplet VITT (angl. Vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia) pojavlja pri vektorskih cepivih proti covidu-19 s pogostnostjo eden do dva zapleta na 100.000 cepljenj. Nekaj študij z velikim številom dobro analiziranih zapletov (predvsem v Združenem kraljestvu, kjer je bilo cepljenje z vektorskimi cepivi zlasti množično) je prišlo tudi do zaključka, da ni mogoče dokazati prvega vtisa, da zapleti po vektorskih cepivih ogrožajo predvsem mlajše ženske – lahko gre bolj za statistično anomalijo zaradi starostno in spolno različne razporeditve cepiv (množino cepljenje negovalnega in zdravstvenega osebja), po drugi strani pa so zapleti pri mlajših ljudeh diagnostično očitnejši kot pri starejših zaradi večje pogostnosti drugih vrst tromboz pri zadnjih.

Glede na pogostost zapletov (okoli 1/100 000) pa do zdaj opisani fiziološki dogodki (vezava adenovirusa na receptor PF4 in vzbuditev nastanka avtoprotiteles) še niso dober odgovor na vprašanje, kdaj in zakaj se pojavi zaplet. Že ljudi s protitelesi, ki eventualno lahko sprožijo zaplet, je vsaj nekaj odstotkov, in tudi različnih okužb, ob katerih v kri pride večja količina bakterij in virusov, ki se lahko vežejo na receptorje PF4, ni malo. Če torej sledimo samo predlaganim mehanizmom, ki sprožijo VITT, bi pričakovali veliko več zapletov kot enega na 100 000 odmerkov.

Zato se raziskovalci trenutno ukvarjajo predvsem z vprašanjem, kaj je pri ljudeh, ki po cepljenju doživijo zaplet, genetsko tako posebnega, da se na razmeroma »normalno« motnjo, kot jo pomeni vdor adenovirusa v kri, odzovejo z usodnim razpadom trombocitov in venskimi trombozami. Ena od možnih sledi je dedna motnja receptorja za adenoviruse (CAR), pri kateri lahko adenovirusi povzročijo veliko aktivacijo vnetnih celic mastocitov. Te celice pa v odziv proizvedejo veliko količino heparina in sprožijo podobne dogodke, kot bi bolniku dali terapevtski heparin. Druga posebnost ljudi, ki se neobičajno odzovejo na cepivo, bi lahko bila že opisana navzočnost »naravnih« protiteles HIT. Tretjo posebnost bi lahko iskali v anatomski razporeditvi receptorjev ACE2 v žilah, na katere se lahko veže beljakovina S, ki nastaja po cepljenju.

Kombinacija dveh ali treh »posebnosti«, ki se sicer brez zdravstvenih posledic pojavljajo pri nekaj odstotkih ali nekaj desetin odstotka ljudi, bi hkrati lahko privedla do usodnega zapleta. Pri veterinarskih cepivih, pri katerih so se adenovirusni vektorji že množično uporabljali, tako redkih zapletov niso opazili, ker natančnost njihovega spremljanja ni primerljiva s spremljanjem človeških cepiv. A dokler ne bodo mehanizmi zapletov povsem razčiščeni, bo nad prihodnostjo vektorskih cepiv ostala temna senca, kljub njihovem izjemnem potencialu za množično in cenovno dostopno uporabo.

***

Alojz Ihan, dr. medicinskih znanosti, imunolog, pisatelj in publicist.

Prispevek je mnenje avtorja in ne izraža nujno stališč uredništva.