Bolniki neredko razpeti med zdravnikom in farmacijo

Upoštevaje številke, imamo v hematologiji, od koder prihajam, samo bolnike z redkimi boleznimi. Zato menim, da je v Sloveniji pravih redkih bolezni nekaj deset, morda sto. Vem, da večina bolnikov s svojo boleznijo shaja relativno dobro (v smislu dostopnosti do zdravil, zdravniške oskrbe, načinov sodobnega zdravljenja), upal bi si trditi celo zgledno. Zato pogrešam lepo in pohvalno besedo od bolnikov in predstavnikov njihovih združenj državi kot taki, ki praviloma omogoča zelo drago zdravljenje. Zavod za zdravstveno zavarovanje in urad za zdravila tukaj opravljata veliko delo.



Prav tako me moti bližina farmacije, saj se bolnikom neredko približa, tudi v neposrednem stiku. Takšen stik je povsem neprimeren in ga ne bi smelo biti. Le zdravnik odloča o načinu zdravljenja bolezni, skupaj z bolnikom, seveda. Tudi nekatera združenja bolnikov ne dojemajo svoje vloge – zagotavljanja nasvetov na novo obolelim in njihovim svojcem ter tistim, ki so med njimi najbolj ranljivi.

Na žalost se zgodi tudi to, da hoče imeti združenje besedo pri odločitvi, kako in s katerim zdravilom naj zdravniki zdravimo posamezno bolezen. Še pred kratkim se je to dogajalo tudi pri redkih boleznih. Zakaj? Redka zdravila so draga. Kaj draga, izjemno draga. Ena od razlag je, da so to zdravila sirote in da kdor vlaga v njihov razvoj, lahko trži zdravilo le za malo bolnikov. Delničarji pa so neizprosni in zahtevajo svoje …

Prišla je mlada ženska v ambulanto ...

Pisalo se je leto 2000. Mladi specialist interne medicine, bodoči hematolog, ki misli, da je edino, kar šteje v medicini, presaditev krvotvornih matičnih celic. Pa je res tako?

V ambulanto je prišla mlada ženska približno tridesetih let. Tja so jo napotili zaradi zmanjšanega števila trombocitov, krvnih ploščic. Nepravilnost so prvič zaznali leta 1996. Zmanjšanje je bilo zgolj številčno, brez kliničnih posledic za mlado gospo, ki ni imela nobenih težav. Zanikala je splošne simptome, kot so spontano hujšanje, nočno potenje, povišana telesna temperatura. Za povečano vranico in bezgavke ni vedela. S kliničnim pregledom sem ugotovil tipljivo povečan spodnji rob vranice, kakšen centimeter pod rebrnim lokom, ki se jasno zatipa tudi ob globokem vdihu.

Kako naprej? Seveda sem naredil tisto, kar sem lahko in kar sem znal. Preiskave kostnega mozga so razkrile številne celice z obilno citoplazmo, ki spominja na cigaretni papir. Tako vsaj piše v medicinskih knjigah in atlasih patohistologije. Ni mi jasno, kdo v teh celicah – gre za makrofage, polne glikosfingolipida zaradi encimske celične presnovne blokade – vidi cigaretni papir. Takih celic v kostnem mozgu, če si zdrav, ni. Seveda gre za gaucherjeve celice in gaucherjevo bolezen. Odkrito naključno, kot to redko bolezen odkrijejo nepoznavalci. Z neprijetnimi in bolečimi preiskavami kostnega mozga namesto neboleče laboratorijske preiskave; iz odvzete krvi določimo aktivnost encima glukocerebrozidaza. Ta je v teh celicah odsotna ali močno zmanjšana.



Navdušen nad svojo pametjo sem se zjutraj pohvalil in poročal na raportu, kaj vse znam. »Odlično,« so rekli starejši kolegi. »Vidimo, da si dobro naštudiral vse skupaj. Prevzemi zato še naše bolnike, saj ima vsak kakšnega v svoji ambulanti. Pri tebi jim bo super. Prav je, da jih vodi samo eden med nami, in ta naj bo pravi poznavalec.« Tako sem čez noč postal veliki specialist za gaucherjevo bolezen. Kar naenkrat sem vodil več kot enega bolnika, kaj enega, čez noč sem jih dobil več kot deset. Gremo študirat in brat članke, da bodo imeli kaj od mene, sem si rekel.

Lahko bi rekel, da mi je bila gaucherjeva bolezen zapisana v zvezdah. Izpit iz pediatrije, eden od zadnjih, ko sem bil absolvent medicine, leta 1992. Nisem bil na predavanjih profesorja, pri katerem sem opravljal izpit. Večinoma je zdolgočaseno bral iz svojih zapiskov. Zato seveda nisem znal opisati, ko je na predavanju pokazal, kako si pri napadu astme pomagati s praznimi jogurtovimi lončki iz Ljubljanskih mlekarn. Bil je zelo nejevoljen in dobil sem rešilno vprašanje za oceno 6. Uganete, katero? Gaucherjevo bolezen. Vprašanje, ki bi ga na izpitu danes postavil, če bi hotel, da ga študent ne bi opravil. Mimogrede: tega nisem še nikoli storil.

Gaucherjeva bolezen je bila v učbenikih pediatrije komajda omenjena in seveda v drobnem tisku. Redke bolezni, o katerih povprečni študent niti ne verjame, da resnično obstajajo. Če pa že, je prepričan, da jih nikoli ne bo videl. Ne vem, kako, a očitno sem o gaucherjevi bolezni nekoč med študijem nekaj zares prebral. Morda tudi sanjal. In v nadaljevanju predvsem na svoje začudenje tudi solidno znal in prejel neciljano šestico. Ali ni to najboljši možen znak, da sva si z boleznijo usojena?

Zmanjšanje priporočenega odmerka zdravila

V obravnavi bolnikov s to boleznijo je bilo v tretjem mileniju vse bolj vznemirljivo. Leta 2002 je tudi pri nas postalo dostopno zdravilo imigluceraza. Gre za encimski nadomestek v bolnikovih makrofagih manjkajočega encima glukocerebrozidaza. Imigluceraza razgrajuje glikosfingolipide, ti pa se nato odstranijo iz celice. Odmerek, ki ga je priporočal proizvajalec, je bil 60 E/kg TT (enot na kilogram telesne teže) na 14 dni IV (intravenozno). In cena? Ogromna, najvišja od vseh poznanih zdravil v tistem času. Vse bolnike smo takoj začeli zdraviti s polnim priporočenim odmerkom. Počutil sem se kanček nelagodno, saj sem predpisoval izjemno drago zdravljenje, hkrati pa izpolnjenega, saj so bolniki dobili, kar so potrebovali.



Leta 2004 je na ključnem strokovnem srečanju v hematološki subkulturi, to je rednem letnem srečanju Ameriškega združenja za hematologijo (ASH), častno predaval nekdanji predsednik združenja prof. dr. Ernest Beutler, ki je odhajal v zasluženi pokoj. Pomembno: velik del raziskovalnega dela in življenja je posvetil prav gaucherjevi bolezni. Na predavanju je povedal, da lahko s štirikrat nižjim odmerkom zdravila dosežemo enak učinek zdravljenja (resda z večmesečnim časovnim zamikom, kar klinično ni pomembno). Prihranimo pa goro denarja.

In ne boste verjeli, svojih odkritij ni mogel objaviti v uglednih hematoloških in medicinskih revijah! Zakaj, je verjetno jasno tudi laikom … Le kdo bi hotel prodati manj izjemno dragega zdravila, če ga lahko proda za isto stvar štirikrat več! Po predavanju sem zbral pogum in pristopil k profesorju Beutlerju. Poslal mi je vse svoje podatke in dognanja o zdravljenju z nizkimi odmerki imigluceraze, 15 E/kg TT/14 dni IV. Že naslednji mesec smo v Sloveniji začeli odrasle bolnike zdraviti z nizkimi odmerki imigluceraze.

Zdravljenje enega bolnika na leto z nizkimi odmerki imigluceraze davkoplačevalce danes stane več kot 100.000 evrov. Če bi jih še vedno zdravili z višjimi odmerki, kot smo jih nekoč, bi to pomenilo štirikrat več denarja. Koliko je štirikrat večja vsota za posameznika, je mogoče hitro izračunati. Pa tudi, kolikšen je prihranek pri sedemnajstih zdravljenih bolnikih v petnajstih, dvajsetih letih. Zavarovalnica (ZZZS) bi nam lahko postavila spomenik.

Bolniki so ob znižanju odmerka sprva negodovali, nasvete so prejemali od proizvajalca zdravila oziroma njihovih uslužbencev. Ostali smo neomajni in bolniki so hitro uvideli, da se bolezen nikomur ne spreminja na slabše. Bilo je tako, kot je v raziskavah zapisal profesor Ernest Beutler.

Pomanjkanje zdravila imigluceraza in vstop konkurence

V letih 2009 in 2010 je bilo pomanjkanje zdravila imigluceraza. V edini tovarni na svetu, kjer so proizvajali zdravilo, rekombinantno repliko originalnega encima glukocerebrozidaza, se je zgodila okužba proizvodne linije zdravila z eno od gliv kvasovk. Tisti, ki so se v drugih državah še vedno zdravili z visokimi odmerki, so bili kar naenkrat deležni le še polovičnih odmerkov. In posledica? Zgodilo se ni nič. Tudi razmik med dvema zaporednima odmerkoma zdravila se je podvojil s 14 na 28 dni.



Tako je bilo hitro jasno, da tudi daljše obdobje zdravljenja z nizkimi odmerki zdravila ali celo brez zdravila ne povzroči poslabšanja kliničnih težav pri bolnikih, pač pa zgolj blago poslabšanje bolezenskih laboratorijskih parametrov. Dogodek s pomanjkanjem je pospešil dostop do podobnih terapevtskih učinkovin, nadomestnih encimov velagluceraza in taligluceraza. Dobrodošla konkurenca. Dobrodošel padec cen.

Zdravljenje na domu

Zdravljenje na domu je bilo izkušnja in pol. Začelo se je leta 2011, pilotski projekt v svetovnem merilu, končalo pa slabo, na silo, konec leta 2020. In to kljub izjemno pozitivnim ocenam v času trajanja projekta. Tudi na evropski ravni, kjer smo orali ledino zdravljenja na domu. Zakaj?

Bolniki z gaucherjevo boleznijo so večinoma polno delovno aktivni. Vsakih 14 dni prejmejo zdravljenje z nadomestnim encimom v obliki kratke intravenske infuzije v Ljubljani, v dnevni ambulanti in dnevni bolnišnici kliničnega oddelka za hematologijo UKC Ljubljana. Izguba dragocenega časa je očitna. Bolnik je izgubil delovni dan vsakih 14 dni, skupaj 26-krat na leto. Zato smo pristopili k projektu samoučenja in v nadaljevanju samozdravljenja na domu. Takrat, ko ima bolnik čas zase in je zanj najbolj prikladno, na primer zvečer med gledanjem televizije, si doma injicira zdravilo. Ali pa to naredi kdo od svojcev.

Učni proces je sprva potekal v dnevni bolnišnici kliničnega oddelka za hematologijo, nato pa v domačem okolju. K bolnikom domov je prihajala naša diplomirana medicinska sestra, dokler niso samoaplikacije zdravila bolniki obvladali. V primeru zapleta, ki pa se ni zgodil vsa ta leta, je bil vedno na razpolago za posvet dežurni hematolog. O kilometrini in nekaj malega cekinov za obisk in prosti čas diplomirane sestre pa tudi o zdravljenju na domu se z ministrstvom za zdravje in zdravstveno zavarovalnico ni bilo mogoče dogovoriti prav ničesar. Ni zakonske podlage za tak način zdravljenja, je bila mantra. Tako je strošek pokrila farmacija, odnos pa uredila pogodba.

A lani je vse padlo v vodo, in to v najbolj neprimernem trenutku, ko je bil zaradi covida-19 vsak dodaten obisk v naši dnevni bolnišnici nevaren za bolnike in osebje. Pa so spet morali na kliniko tako kot leta 2004 po svoje zdravilo prihajati tudi bolniki z gaucherjevo boleznijo. Enako usodo so doživeli tudi bolniki s fabryjevo boleznijo, ki jih zgledno, natančneje vrhunsko, v slovenjgraški bolnišnici vodi in zdravi Bojan Vujkovac. Iskati rešitve v času, ko je edina zdravljenja vredna bolezen covid-19, je nemogoče. Šlo bi za herezijo in zadeva je obstala, pravzaprav stoji in še vedno čaka na boljše čase.



Ko smo že pri zdravljenju: obstajajo tudi tablete, pri katerih zbadanje v žilo odpade. So dveh vrst in vsebujejo učinkovini miglustat ali novejši eliglustat. Prva omenjena učinkovina se je izkazala kot slabše učinkovita v primerjavi z encimskim nadomestnim zdravljenjem, druga pa je učinkovitejša in primerljiva z nadomestnim encimskim zdravljenjem. Cena eliglustata v tabletah je naravnana na 30 E/kg TT/14 dni IV. Zato je zdravljenje z eliglustatom dvakrat dražje od klasičnega encimskega nadomestnega zdravljenja.

Proizvajalec to upravičuje z oralno obliko zdravila in sloganom, da »se ni treba zbadati z iglo«. Če bolnik prejema nadomestni encim enkrat na 14 dni v intravenski obliki, 15 E/kg TT, je za to treba 26 vbodov z iglo v enem letu. In se vprašajmo, ali 26 vbodov z iglo v letu dni upraviči višje stroške zdravljenja za najmanj 100.000 evrov na leto za posameznega bolnika? Za vse skupaj pa skoraj dva milijona evrov?

Pri odraslih bolnikih zdravljenje ni vedno nujno, denimo v primeru zadostne rezidualne aktivnosti encima glukocerebrozidaza. Bolniki, ki imajo malo povečano vranico in jetra, zmerno trombocitopenijo, anemijo (ali pa je sploh nimajo), nimajo prizadetosti skeleta, nobenih bolečin ali drugih težav, zato zdravljenja ne potrebujejo.

Leta 2016 sem bil v Jeruzalemu, v bolnišnici Šare Zedek, kjer prijatelj profesor Ari Zimran zdravi več kot 5000 bolnikov z gaucherjevo boleznijo. Kot zanimivost, tudi številne Palestince. Incidenca bolezni pri Aškenazih (ne pa tudi Sefardih) je kar 1 : 850. Testiranje na gaucherjevo bolezen je del testiranj predporočnega paketa bodočega očeta in matere. Kot mi je povedal profesor Zimran, v Izraelu ni vprašanje višji ali nižji odmerek pri encimskem nadomestnem zdravljenju kot pri nas. Vsi bolniki dobijo nižji odmerek, torej 15 E/kg TT/14 dni IV. Pravo vprašanje po njegovem je, ali je bolezen treba zdraviti. Kar tretjine bolnikov ne zdravijo, ker ne izpolnjujejo pogojev za zdravljenje.

Pri nas zdravimo sedemnajst odraslih bolnikov, trije pa zdravljenja ne potrebujejo. Zdravljenje v Sloveniji prejme vsak, ki ga potrebuje, z zdravili pa ravnamo karseda preudarno. Zapuščina profesorja Beutlerja.

Kako je z gaucherjevo boleznijo v času koronavirusne epidemije? Po dosedanjih izkušnjah se zdi, da gaucherjeva bolezen ni dodaten dejavnik tveganja za obolevnost in težji potek covida-19. Vseeno pa velja pazljivost in previdnost v miselnosti »meni se ne more nič zgoditi«. Res je, da imajo bolniki z gaucherjevo boleznijo pogosteje nekatere rakave bolezni, kot so na primer diseminirani plazmocitom in nekateri solidni raki, pa tudi nekatere druge imunske bolezni, kot je na primer parkinsonova bolezen. Vrag se lahko skriva v malenkostih.

Zaključek

Kakorkoli, moja osebna izkušnja je, da je redka bolezen za zdravnika redko doživeta danost. Kljub temu nimamo pravice, da bolezni ne bi poznali. Ne pričakujem, niti približno, da bo imelo veliko kolegov znanje o gaucherjevi bolezni, podobno mojemu, ki sem z boleznijo »skupaj rasel«. Treba pa je poznati okvirno klinično in laboratorijsko sliko. In posumiti na redko bolezen, če nimamo drugega pojasnila za bolnikove težave. Ko postaneš zdravnik bolnika z redko boleznijo, se moraš zelo poučiti tako o bolezni kot o zdravilih.



V ozadju redke bolezni je namreč velikokrat izrazito navita cena zdravila in neredko ozek krog ljudi, ki so ujeti v stereotipe o bolezni, a je niti približno ne poznajo. Industrija je trenutno »redkim boleznim« in zdravljenim bolnikom preblizu, preveč domača sopotnica. Razdalje na osi zdravnik–bolnik–farmacija so kratke, včasih preveč domače, a upam, da bomo omenjeno nekoč presegli. To bomo lahko naredili le s širokim znanjem o bolezni. Zdravnik, ki se s tem ukvarja, ne sme pozabiti na dolžnost, da ob vsaki priložnosti opozori kolege. Tudi sam, ko denimo predavam o povečani vranici, povem, da je to lahko eden od znakov gaucherjeve bolezni.

Prof. dr. Samo Zver, dr. med., je hematolog, internist in profesor na medicinski fakulteti.