Pred kratkim so v strokovni reviji Nature Aging objavili rezultate druge faze klinične raziskave za AADvac1, prvo cepivo proti alzheimerjevi bolezni, ki ga razvija biotehnološko podjetje Axon Neuroscience. »Čeprav je še daleč čas, ko bomo lahko ponudili učinkovito zdravljenje za to hudo in napredujočo bolezen, in kljub še številnim vprašanjem je prihodnost zdravljenja alzheimerjeve bolezni svetlejša kot kadarkoli,« pravi specialistka nevrologije doc. dr. Milica Gregorič Kramberger, ki je vodila slovenski del raziskave.

Po skorajda dvajsetih letih sta se pri iskanju zdravila za demenco, to kronično napredujočo bolezen možganov, ki jo povzročajo spremembe v možganskih celicah, zgodila dva pomembna preboja. Namesto simptomatskih zdravil, ki zdravijo simptome in ne same bolezni, je ameriški urad za zdravila in prehrano FDA junija pod posebnimi pogoji odobril zdravilo aduhelm, ki vpliva na potek alzheimerjeve bolezni. Zdravilo vsebuje snov adacanumab, ki vpliva na bolezenski proces oziroma na beljakovino amiloid beta, eno od dveh beljakovin, ki nastajata v možganih pri najbolj pogosti bolezni pri demenci – alzheimerjevi bolezni. Zdravilo je izredno pomembno, ker je po osemnajstih letih raziskav sploh prvo za alzheimerjevo bolezen, čeprav pušča še veliko strokovnih vprašanj. Ob nedvomnem delovanju zdravila na amiloidno beljakovino, katere količina v možganih se zmanjša, pa žal ni bilo dokazanega jasnega učinka na klinično stanje bolnikov in njihove umske sposobnosti.


 

Preizkušajo 121 učinkovin

Vendar je odkritje tega zdravila dalo veliko upanje več kot 49 milijonom ljudi z demenco po vsem svetu. Po ocenah jih je 10 milijonov v Evropi, od tega več kot 33.000 v Sloveniji. Zaradi staranja prebivalstva se bo število bolnikov občutno povečevalo, do leta 2040 naj bi se v Evropi in ZDA podvojilo. Zato strokovnjaki zadnji dve desetletji pospešeno iščejo zdravilo. Samo lani je bilo v različnih kliničnih raziskavah po svetu preizkušanih 121 učinkovin za zdravljenje alzheimerjeve bolezni. »Od tega je 97 takih, ki bi lahko delovale na bolezenski proces, ki sčasoma vodi v demenco,« pojasnjuje Milica Gregorič Kramberger.



Raziskovalci, preprosto povedano, pri iskanju zdravila za alzheimerjevo bolezen iščejo učinkovine, ki vplivajo predvsem na beljakovini amiloid beta in tau. Ti dve beljakovini se, ko človek zboli, začneta kopičiti v možganih in povzročita spremenjeno delovanje možganskih procesov, nazadnje pa živčne celice, nevroni, propadejo. To je že leta 1907 opazil Alois Alzheimer, ki je bolezen opisal pri 51-letni ženski. Ta je imela spominske motnje, motnje govora, poimenovanja in razumevanja, torej so njene intelektualne in spominske sposobnosti upadle. V bolničinih možganih je po smrti opazil značilne spremembe (senilne lehe in nevrofibrilarne pentlje), za katere je domneval, da so povzročile upad umskih sposobnosti.
 

Vpliv na beljakovino tau

Medtem ko aduhelm vpliva na beljakovino amiloid beta, pa so s​lovenski strokovnjaki z obeh kliničnih centrov, ljubljanskega in mariborskega, sodelovali v študiji o vplivu učinkovine AADvac1 na beljakovino tau. Klinična raziskava je potekala na Češkem, Slovaškem, Švedskem, Nizozemskem, v Avstriji, Nemčiji in Sloveniji, vanjo je bilo vključenih 196 bolnikov.



V Ljubljani je v študiji sodelovalo enajst bolnikov, od tega pet ves čas raziskovanja. V Mariboru pa so v raziskavi sodelovali štirje bolniki z alzheimerjevo boleznijo. »Po začetni oceni stanja nekateri bolniki niso ustrezali vključitvenim kriterijem ali pa se za sodelovanje v celotni raziskavi niso odločili. Sodelovanje je sicer mogoče kadarkoli prekiniti, če se bolnik tako odloči,« pojasnjuje Milica Gregorič Kramberger.

Raziskava je trajala 24 mesecev in je bila dvojno slepa, tako da zdravniki, bolniki in svojci niso vedeli, kateri sodelujoči prejemajo učinkovino in kateri placebo. »Z raziskavo smo preizkušali učinkovitost, prenosljivost in varnost aktivne imunoterapije z AADvac1, ki deluje proti bolezenski obliki beljakovine tau v možganih bolnikov z alzheimerjevo boleznijo. Skladno s predpisanim protokolom smo k sodelovanju povabili bolnike s potrjeno začetno fazo alzheimerjeve demence,« pravi sogovornica. Bolniki so sodelovali pri vseh predvidenih preiskavah, od analiz krvi, možganske tekočine, slikanja glave, do presejalnih testov kognitivnih funkcij in psiholoških testov. »S svojci bolnikov smo redno ocenjevali tudi vsakodnevno funkcioniranje bolnikov v domačem okolju med posameznimi obiski na kliniki.«



AADvac1 se je, so zapisali v reviji Nature Aging, izkazal z »močnim odzivom protiteles, ima odličen varnostni profil – torej nima pomembnih stranskih učinkov – in zelo jasno vpliva na nevrodegeneracijo«​. Raziskava je potrdila, da ima učinkovina jasne terapevtske učinke na beljakovino tau, obenem pa je bilo pri bolnikih s potrjenimi biomarkerji alzheimerjeve bolezni (pozitivnost na amiloid in tau) pokazala učinkovitost z opaznim upočasnjevanjem kliničnega in funkcionalnega upada bolnikovih sposobnosti. »AADvac1se je pokazal kot aktivna imunoterapija proti patološkemu tauu pri alzheimerjevi bolezni,« pravi sogovornica.

V objavljeni študiji so poudarili nekaj ključnih ugotovitev, med drugim, da je AADvac1 zmanjšal kopičenje lahke verige nevrofilamentov (NfL), pomembnega biomarkerja nevrodegeneracije v krvi, za 58 odstotkov. Obenem so se močno zmanjšali biomarkerji v cerebrospinalni tekočini (likvorju), tudi najbolj specifičen likvorski biomarker phosphotau – T217. Najbolj izrazite učinke cepiva na klinične in funkcionalne izide pa so opazili pri podskupini bolnikov s potrjenim profilom biomarkerjev alzheimerjeve bolezni. V tej podskupini je AADvac1 v primerjavi s placebom upočasnil klinični upad za 27 odstotkov in funkcionalni upad za 30 odstotkov. Učinkovitost se je pokazala tudi z znižanjem ravni NfL v krvi za 62 odstotkov v primerjavi s placebom.
 

Preprost vnos zdravila

Še ena prednost AADvac1 je, da je cepivo preprosto za vnos. Pacient zdravila ne prejme z intravensko infuzijo, tako kot pri ameriškem zdravilu aduhelm. »Aplikacija AADvac1 skupaj z razkuževanjem oziroma pripravo kože traja manj kot minuto, tako da je zdravilo veliko prijaznejše do bolnika,« pravi sogovornica o trenutno najbolj klinično napredni terapiji, povezani z beljakovino tau, v razvoju.



To zdravilo se od drugih potencialno zdravilnih snovi, ki temeljijo na tauu, razlikuje še po tem, da cilja tako na tvorjenje patoloških beljakovin tau kot na širjenje teh že oblikovanih vrst. Druge snovi oziroma raziskave se osredotočajo predvsem na preprečevanje širjenja že oblikovanih patoloških vrst tau. »Protitelesa, ki nastanejo z AADvac1, prednostno razlikujejo med normalno in patološko beljakovino tau, s čimer zagotavljajo, da so tarčni le patološki taui, zdravi tau pa ostane nedotaknjen. Posledično naj bi bilo Axonovo zdravljenje z AADvac1 učinkovitejše in varnejše,« razlaga Milica Gregorič Kramberger.

Norbert Zilka, direktor organizacije Axon, pravi: »Nedavna odobritev terapije na osnovi amiloida je bila spodbudna za celotno farmacevtsko industrijo, ki se ukvarja z alzheimerjevo boleznijo. V nasprotju z amiloidom, ki vpliva na hitrost napredovanja bolezni, obstajajo močni dokazi, da se patologija ​tau nanaša na osnovni vzrok bolezni. Namen našega cepiva je ustaviti nastajanje in širjenje patologije tau, kar je koristneje za bolnike z alzheimerjevo boleznijo.« S tem se ponovno potrjuje, dodaja Krambergerjeva, da je pomembno hitro oziroma zgodnje odkrivanje bolezni.
 

Napoved tretje faze kliničnih raziskav

Michal Fresser, izvršni direktor podjetja Axon Neuroscience, prav tako poudarja, da so s kliničnimi raziskavami druge faze dokazali prednosti AADvac1: »Smo na pravi poti do preprečevanja in zdravljenja alzheimerjeve bolezni. Po obsežnem postopku medsebojnega preverjanja smo z veseljem objavili rezultate, ki potrjujejo učinek. Raziskave bomo nadaljevali s tretjo fazo, tako da bi prišli do novega odobrenega zdravila za alzheimerjevo bolezen.«



»Učinkovitost zdravila bo treba še nadalje dokazati in natančno proučiti njegovo varnost, prenosljivost ter ugotoviti ustrezen odmerek,« pojasnjuje Milica Gregorič Kramberger. To bo tretja faza klinične raziskave, v katero bo vključenih več bolnikov. »Ta kompleksna bolezen je sicer odvisna od številnih procesov, ki vplivajo drug na drugega, dodatno pa ključno vlogo pri obolelem igrajo tudi individualne genske značilnosti, življenjski stil in pridružene bolezni. Vse našteto skupaj je trd oreh pri iskanju učinkovitega zdravila in interpretaciji rezultatov raziskav,« pravi nevrologinja, ki je zadovoljna, da v tej pomembni zgodbi sodelujejo tudi slovenski raziskovalci.

S tretjo fazo bodo začeli predvidoma prihodnje leto, potem pa naj bi v treh letih prišli do rezultatov oziroma do novega zdravila, za katero bi začeli postopek odobritve. To bo oziroma je že veliko upanje za bolnike in njihove svojce. Sogovornica dodaja: »Takšni pozitivni trendi v raziskovanju so za klinično delo, bolnike z demenco in njihove svojce ter družbo v času podaljševanja pričakovane življenjske dobe izredno pomembni.«
 

Prilagoditi sistem

V Sloveniji bi morali resno razmisliti o tem, kako bomo bolnike z demenco obravnavali v prihodnje, pravi sogovornica, ki poudarja, da je demenca eden največjih zdravstvenih, socialnih in finančnih problemov današnje družbe, na katerega se moramo pravočasno pripraviti. Nevrodegenerativno obolenje možganov, kot je alzheimerjeva bolezen, je dolgoleten proces, ki pri posameznikih poteka različno in običajno počasi. Poleg ozaveščanja o prepoznavanju znakov bolezni – to nalogo v našem okolju zelo dobro izvajata društvo za nevroznanost Sinapsa in združenje za pomoč pri demenci Spominčica – je ključno, da bolezen odkrijemo in zdravimo v zgodnji fazi.

To pa je lahko velik izziv, opozarja Milica Gregorič Kramberger: »Vse pomembnejši je personaliziran pristop k diagnostiki in odločitvi o zdravljenju, ki zahteva integracijo rezultatov diagnostičnih preiskav, kot so laboratorijske in slikovne metode, in ocene stanja, ki jo poda multidisciplinarni tim, sestavljen iz kliničnega psihologa, logopeda, nevrologa, psihiatra, delovnega terapevta ...«



Zato je nenavadno, da je ministrstvo za zdravje razpustilo delovno skupino za pripravo strategije za obravnavo demence do leta 2030, v kateri so sodelovali strokovnjaki z različnih področij. Zamenjala jo je nova skupina, v kateri je večinsko zastopana psihiatrična stroka, njena naloga pa ni le priprava strategije za obvladovanje demence, pač pa široke skupine stanj s področja duševnega zdravja. »Sodobna in kakovostna obravnava demence je lahko le plod dobro načrtovane in izvedene ter uravnotežene interdisciplinarne obravnave, pri kateri se v večletnem bolezenskem procesu dopolnjujejo strokovnjaki z različnimi medicinskimi znanji, od postavitve natančne diagnoze in uvedbe zdravljenja do zdravljenja vedenjskih simptomov in nenazadnje do vodenja bolnikov pri osebnem zdravniku skupaj s storitvami lokalnega okolja,« poudarja sogovornica.

Nova zdravila bodo zahtevala drugačno obravnavo bolnikov z demenco, kar pomeni, da se bo na to moral odzvati tudi naš zdravstveni sistem z večjim številom zdravnikov oziroma zdravstvenih timov, v primernih prostorih in ambulantah, kjer bo dovolj aparatur za spremljanje napredovanja oziroma umirjanja bolezni. »Upam, da bo to vodilo tudi k zmanjšanju stigme, ki jo v družbi ima demenca,« doda raziskovalka.

Raziskave veliko obetajo, pravi Milica Gregorič Kramberger: »Uspeh bi bil, če bi z zdravljenjem vsaj nekoliko upočasnili napredovanje bolezni in s tem bolnikom in njihovim svojcem pomagali k boljši kvaliteti življenja, ohranjanju samostojnosti bolnikov in njihovega dostojanstva.«