Pandemija bolezni covid-19 je globalno prizadela že več kot 20 milijonov ljudi, za njo pa jih je umrlo več kot 700.000. Poročila o razvoju cepiv sicer vzbujajo optimizem, še vedno pa so na preizkušnji zdravstvene zmogljivosti in moč medicinske stroke praktično vseh držav, predvsem zato, ker veliko bolnikov potrebuje intenzivno zdravljenje z mehansko podporo. Življenje številnih bolnikov je ogroženo zaradi obsežnega vnetja pljuč in v svetu potekajo številne raziskave, kako uspešneje obvladati te zaplete.

O tem govori pred kratkim objavljena študija v znanstveni reviji EClinicalMedicine o uporabi mezenhimskih stromalnih celic, pridobljenih iz maščobnega tkiva za zdravljenju bolnikov s covidom-19, ki zaradi hude dihalne stiske potrebujejo mehansko podporo.



Skupina avtorjev je zbrala, analizirala in predstavila rezultate zdravljenja trinajstih kritično bolnih pacientov s stromalnimi mezenhimskimi matičnimi celicami (MSC). Bolniki so bili stari povprečno 60 let, zdravili so se zaradi hude oblike pljučnice in se niso odzivali na zdravljenje s protivirusnimi in protivnetnimi zdravili, zato so potrebovali mehansko ventilacijo. MSC za zdravljenje so pridobili pri zdravih mlajših prostovoljcih. Bolnike so zdravili na podlagi sočutne uporabe zdravila v štirih akademskih kliničnih centrih v Španiji. Kot poročajo avtorji, so rezultati analize osnova za randomizirano kontrolirano klinično študijo druge faze, ki že poteka.
 

Izziv je zaviranje vnetne reakcije

Kot sicer v uvodu navaja raziskava, je pri bolnikih v intenzivnih enotah, ki potrebujejo mehansko ventilacijo, smrtnost zelo visoka, saj se giblje med 30 in 60 odstotki. Dejavniki, povezani s slabšim izidom zdravljenja težkih pljučnic, ki jih povzroča sars-cov-2, so starost nad 65 let in pridružene bolezni, moški spol ter povišane vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP). Toda tudi pri bolnikih z boljšo prognozo je problem zasedenost intenzivnih enot, saj prav tako praviloma potrebujejo intenzivno mehansko ventilacijo. Zato so dobrodošli vsi postopki zdravljenja, ki pospešijo fazo okrevanja.



Eden izmed najočitnejših bolezenskih procesov pri pljučnicah bolezni covid-19 je obsežna vnetna faza, pri kateri pride do povečanega izražanja vnetnih molekul, kar lahko vodi v razvoj akutnega respiratornega distresnega sindroma (ARDS). Poleg tega prihaja še do z imunskim odzivom povezanih trombotičnih zapletov, to je povečane vrednosti D-dimera, ki niso značilni za druge virusne okužbe.

Zaviranje vnetne reakcije je tako izziv za številne klinične študije, v katerih proučujejo učinkovitost številnih protivnetnih zdravil. Kot ugotavljajo avtorji študije, so potencialna terapevtska možnost za zmanjšanje obsežnega vnetja tudi omenjene mezenhimske stromalne celice. V tem času poteka 17 kliničnih študij, registriranih na Clinical Trials.gov, v katerih ocenjujejo vlogo MSC, pridobljenih iz različnih tkiv. Običajno so to kostni mozeg, tkivo popkovnice ali maščobno tkivo.
 

Že preizkušeni pripravki MSC

Terapevtski pripravki z MSC, ki so že registrirani za uporabo v nekaterih državah, se že uporabljajo za zdravljenje zapletenih fistul pri crohnovi bolezni ter za zdravljenje bolezni presadka proti gostitelju. Ta zaplet se lahko zgodi po alogenski presaditvi hematopoietskih matičnih celic. Mezenhimske matične celice delujejo protivnetno ter obenem uravnavajo delovanje imunskega sistema. Za pridobivanje terapevtskega pripravka MSC v omenjeni študiji pri 13 bolnikih so uporabili maščobno tkivo – lipoaspirat prostovoljnih darovalcev.

Avtorji poudarjajo, da so pred uporabo pridobljenih celic za zdravljenje izvedli obsežno karakterizacijo celic, ki je vključevala tudi sposobnosti zaviranja pomnoževanja aktiviranih T-limfocitov. S tem testom simulirajo vnetno okolje in vitro (v laboratoriju) ter ob dodatku MSC opazujejo zmanjševanje vnetnega odziva, ki se kaže z dušenjem pomnoževanja vnetnih celic. Za zdravljenje so uporabili zamrznjene MSC, ki so jih tik pred infuzijo odtalili, ali pa sveže celice, pridobljene neposredno iz vzgojenega pripravka v celični kulturi.
 

Standardno zdravljenje s podporo

Poročilo o raziskavi navaja, da so vsi bolniki poleg mehanske ventilacije ter sedacije prejeli tudi standardno podporno terapijo, ki se uporablja v intenzivnih enotah. V povprečju so pacienti dobili prvo dozo celic po sedmih dneh intenzivne mehanske ventilacije. Glede varnosti infuzije MSC poročajo, da niso zaznali nobenih stranskih učinkov, ki bi se kazali v poslabšanju stanja pacientov.



Poročajo še, da so v povprečju 16 dni po prvi dozi MSC pri devetih bolnikih opazili klinično izboljšanje, sedem bolnikov pa v povprečju sedem dni od prve doze MSC ni več potrebovalo mehanske ventilacije. Dva sta potrebovala dodaten postopek zunajtelesne oksigenacije krvi in sta bila v času pisanja rezultatov študije stabilna. Dva bolnika sta zaradi zapletov, ki niso bili povezani z infuzijo MSC, umrla. Pri dveh s pridruženimi infekcijami je ob uporabi ustreznega antibiotika oziroma antimikotika prav tako prišlo do izboljšanja in pacienta nista več potrebovala mehanske ventilacije. Učinkovanje MSC so vrednotili tudi radiološko ter z meritvami prisotnosti imunskih celic in vnetnih molekul.

Raziskovalci tako ugotavljajo, da povezava med MSC in zmanjšanjem vnetnih parametrov govori v prid hipotezi, da lahko celice vzpostavijo imunomodulatorno mikrookolje, ki ga sicer ni mogoče doseči z uporabo obstoječih protivnetnih zdravil. To je pomembno predvsem za bolnike, ki niso bili odzivni na zdravljenje s steroidi ali biološkimi tarčnimi zdravili. Menijo tudi, da bi MSC lahko delovale v vnetnem mikrookolju poškodovanih žilnih, endotelijskih in alveolarnih celic s sproščanjem različnih protivnetnih in protiapoptotičnih molekul (apoptoza je programirana celična smrt). Prek teh mehanizmov namreč MSC uravnavajo pretirano aktiviran imunski sistem ter popravijo funkcijo žilnih celic.

Avtorji zaključujejo, da je uporaba MSC pri kritično bolnih pacientih s pljučnico zaradi covida-19 varna in da se je klinično stanje pri večini bolnikov izboljšalo. Za potrditev opažanj že poteka naslednja faza klinične študije, ki vsebuje tudi kontrolno skupino pacientov, zdravljenih s standardno terapijo.
 

V biotehnološkem podjetju Educell mezenhimske stromalne celice raziskujeJo že skoraj dve desetletji. Foto Educell

Pripravke MSC pridobivajo v Educellu

»V biotehnološkem podjetju Educell mezenhimske stromalne celice raziskujemo že skoraj dve desetletji. Razvili smo celičnoterapevtski pripravek ImunoArt, ki vsebuje MSC, pridobljene iz kostnega mozga zdravega donorja. Do zdaj je bilo v UKC Ljubljana s tem pripravkom zdravljenih 12 bolnikov s hudo obliko bolezni presadka proti gostitelju. Pri štirih pacientih s sistemsko crohnovo boleznijo pa so bile za zdravljenje pripravljene avtologne, torej bolnikove celice,« pojasnjuje dr. Ariana Barlič, vodja razvoja v Educellu. Ustrezno količino celic pripravijo glede na bolnikovo telesno težo in naravo bolezni. Običajno je za zdravljenje potrebnih več doz.



V Educellu so že leta 2007 pridobili avtorizacijo javne agencije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) kot ustanova za tkiva in celice. Zakonodajno se celične terapije uvrščajo v skupino nerutinsko pripravljenih zdravil za napredno zdravljenje (NPZNZ), pri čemer pa podzakonski akti še niso bili definirani.


 

Hiter odziv na covid-19

Med razglašeno pandemijo so po besedah sogovornice v Educellu izpeljali gojenje MSC v zaprtih bioreaktorskih sistemih in pripravili 40 terapevtskih doz za zdravljenje morebitnih hudo prizadetih pacientov s sars-cov-2 pljučnico oziroma ARDS. Pripravljajo pa še protokol klinične študije, ki jo nameravajo izvesti na 30 bolnikih.

Šest doz pripravka MSC so pripravili za zdravljenje dveh bolnikov v Italiji. Zapletov, povezanih z infuzijo pripravkov, niso zaznali, opazen pa je bil trend zniževanja s tem povezanih vnetnih molekul in D-dimera v krvi bolnikov.

Prav tako že v zgodnjem obdobju razglašene pandemije je bil, kot še dodaja sogovornica, Educell pobudnik za ustanovitev konzorcija Fight Against Corona (FAC), ki vključuje 14 partnerjev iz akademskega področja ter gospodarstva s treh celin. V okviru konzorcija se nadaljujeta izmenjava znanja med partnerji ter priprava protokolov kliničnih študij za protivirusno učinkovino in zdravljenje zapleta ARDS z MSC.