Raziskovanje in klinično delo se dopolnjujeta

Pediatrinja dr. Alja Kavčič in specializantka nevrologije Vesna Marija van Midden, obe iz UKC Ljubljana, sta bili slovenski finalistki za mednarodno nagrado Medisa za medicinske raziskave. Alja Kavčič, ki je za področje pediatrije dobila Medisovo nagrado za izjemne raziskovalne dosežke, je raziskovala funkcijska možganska omrežja pri otrocih in mladostnikih po perinatalni možganski kapi, Vesna Marija van Midden pa potencial neinvazivne stimulacije ušesne veje vagusnega živca pri zdravljenju parkinsonove bolezni.

Tako kot preostalih skoraj 200 posameznikov, ki so se potegovali za nagrade, sta raziskovalno delo opravili poleg rednega dela z bolniki ter rezultate objavili v uglednih mednarodnih znanstvenih revijah. Namen nagrade je namreč prav spodbujati in prepoznavati raziskovalne dosežke zdravnikov in farmacevtov, ki ob delu z bolniki tudi raziskujejo.

»Raziskovanje in klinično delo se po mojem mnenju dopolnjujeta. S kliničnim delom pridemo do idej, kaj bi bilo smiselno raziskovati. Hkrati pa raziskovanje nadgradi klinično delo, ker le tako pridemo do novih spoznanj in s tem do napredka v medicini,« je poudarila Alja Kavčič. Kot je dodala, se je pri tem treba zavedati, da vsaka raziskava ne bo obrodila neposrednega vpliva na življenje bolnikov. Pomembno je graditi na tem, da se študije na posameznem področju dopolnjujejo, morda včasih tudi podvajajo, saj z večjo količino podatkov hitreje pridemo do odgovora na določeno raziskovalno vprašanje.

Vesna Marija van Midden je dodala, da je delo z bolniki močna motivacija tudi za raziskovalno delo, saj jim želi pomagati, po drugi strani pa v praksi vsak dan opazi kaj novega in tako se pojavljajo vedno nova vprašanja. »Osebno me žene, da tisto, česar ne razumem, raziščem in si s tem širim obzorje. Ob kliničnem delu je raziskovanje bolj zahtevno, kot če bi se temu lahko popolnoma posvetila, ima pa večjo vrednost in pomen, ker lahko v praksi preizkusiš učinke,« je poudarila.

Perinatalna možganska kap

Alja Kavčič je zaposlena na kliničnem oddelku za neonatologijo Pediatrične klinike, kjer na leto obravnavajo okoli 800 novorojenčkov z različnimi prirojenimi ali pridobljenimi bolezenskimi stanji, ki potrebujejo poglobljeno diagnostično obravnavo in intenzivno zdravljenje. »Delo mi je v veselje in izziv, ker je področje zelo široko, zajema namreč celoten razvoj ploda, fiziološke mehanizme prehoda iz znotrajmaterničnega v zunajmaternično življenje ter zdravje novorojenčka. Tako kot vse druge veje medicine se tudi neonatologija stalno razvija, ob tem se vseskozi učimo in delo nikoli ne postane monotono.«

Perinatalna možganska kap je skupina možgansko-žilnih obolenj, ki povzročijo poškodbo možganskega tkiva v obdobju plodovega razvoja od 20. tedna gestacije pa vse do konca novorojenčkovega obdobja, torej do prvega meseca starosti. To široko skupino delimo v podskupine na podlagi tega, kakšen je bil patofiziološki mehanizem poškodbe – bodisi je prišlo do motnje prekrvavitve možganskega tkiva (ishemije) ali pa do krvavitve v določen del možganov. Tveganje za možgansko kap je v celotnem življenjskem obdobju največje v obdobju novorojenčka, z incidenco okoli ena na 2000 do 4000 živorojenih otrok, kar pomeni, da se v Sloveniji na leto rodi od pet do deset novorojenčkov, ki utrpijo perinatalno možgansko kap.

Bolezen ima danes v razvitem svetu nizko umrljivost, ob tem pa obolevnost ostaja visoka. Kdor utrpi perinatalno možgansko kap, je lahko vse življenje oviran na številnih področjih delovanja. Posledice se kažejo kot motnje v gibalnem, kognitivnem, vedenjskem in čustvenem razvoju. Ti bolniki so tudi nagnjeni k razvoju epilepsije, kar še dodatno negativno vpliva predvsem na kognitivni razvoj.

Zdravljenje in posledice

»Vzročno zdravljenje perinatalne možganske kapi še ne obstaja. Zdravljenje je podporno, glede na klinično sliko novorojenčka.« Pri večini bolnikov v prvih mesecih in letih najprej postanejo očitni primanjkljaji na področju gibalnega razvoja, težave na področju višjih kognitivnih funkcij pa se izrazijo precej kasneje, lahko šele v adolescenci, ko se stopnjujejo tudi akademske zahteve.

»Rehabilitacijske strategije po perinatalni možganski kapi so bile v preteklosti večinoma usmerjene v izboljšanje gibalnih sposobnosti. V zadnjem času pa vedno več pozornosti posvečamo tudi težavam v kognitivnemu razvoju, ki pa so v zgodnjem obdobju zelo težko predvidljive. Mesto in obseg poškodbe imata omejeno napovedno vrednost za kasnejše kognitivne težave v otroštvu in odrasli dobi in žal je podpora posamezniku nudena šele, ko se primanjkljaji že razvijejo in vplivajo na vsakodnevno delovanje in vključevanje v družbo,« pojasnjuje Alja Kavčič.

Raziskava in ugotovitve

V raziskavi, ki jo je opravila v sklopu doktorske disertacije pod mentorstvom doc. dr. Anete Soltirovske Šalamon in v sodelovanju s strokovnjaki s področij računalništva, nevrologije in psihologije, so proučevali, kako se možganska omrežja spremenijo po perinatalni možganski kapi in kako te spremembe sovpadajo z različnimi kognitivnimi sposobnostmi otrok in mladostnikov. Izsledke so objavili v znanstveni reviji Neuroimage. »Vključeni so bili otroci s perinatalno arterijsko ishemično kapjo in hemoragično kapjo, primerjali pa smo jih s skupino zdravih otrok in mladostnikov. Na podlagi električnega signala možganske aktivnosti, pridobljenega z elektroencefalografijo (EEG), smo izračunali možganska omrežja vseh vključenih otrok in nato analizirali lastnosti omrežij pri posameznikih s perinatalno možgansko kapjo ter jih primerjali z omrežji zdravih posameznikov,« je povedala Alja Kavčič.

»Ugotovili smo, da omrežja po perinatalni možganski kapi vsebujejo več daljših povezav, zlasti medhemisferičnih, kar je sovpadalo z motnjami pozornosti. Opazna sta bila tudi razpad omrežja na manjše podenote ter izguba hierarhične organizacije omrežja, kar pa je sovpadalo s slabšimi inteligenčnimi sposobnostmi in manjšo hitrostjo procesiranja informacij. Rezultati naše raziskave prikazujejo, kako poškodba možganov v najzgodnejšem obdobju življenja vpliva na preoblikovanje možganskih povezav in kako se to kaže s težavami v kognitivnem razvoju. Tako so zaključki naše raziskave del mozaika pri razumevanju razsežnosti okvare osrednjega živčevja po perinatalni možganski kapi,« je povzela.

Namen raziskave je bil tudi razviti metodo preučevanja funkcijskih možganskih omrežij, ki bo v prihodnosti omogočala enostavno uporabo vse od novorojenčkovega obdobja dalje in serijsko spremljanje sprememb možganskih omrežij po poškodbi osrednjega živčevja. Na tak način bi morda lahko značilnosti možganskih omrežij uporabljali kot prognostični kazalec in kot vodilo pri usmerjanju rehabilitacijskih tehnik in drugih oblik zdravljenja. »Napoved prognoze in možnost izboljšanja izida sta izjemno pomembni za bolnike in njihove družine, kar se je izkazalo tudi pri naši raziskavi, saj se je večina staršev odzvala vabilu k sodelovanju v raziskavi, za kar smo jim iskreno hvaležni.«

V Sloveniji je bila to prva raziskava o možganskih omrežjih pri otrocih, na mednarodni ravni pa prva, ki je za analizo uporabljala EEG na populaciji otrok s perinatalno možgansko kapjo. Večina tujih študij temelji na orodjih slikovne diagnostike, ki pa imajo pri najmlajših bolnikih omejeno uporabo zaradi slabšega sodelovanja bolnika pri preiskavi. EEG se ponuja kot hitrejše, cenejše in preprostejše orodje za preučevanje možganske funkcijske povezljivosti in omogoča enostavnejše serijsko spremljanje bolnikov.

Živec potepuh

Vesna Marija van Midden je specializantka na kliničnem oddelku za nevrologijo in se kot bodoča nevrologinja in raziskovalka posveča napredku pri razumevanju nevroloških bolezni in razvoju inovativnih terapij za izboljšanje oskrbe bolnikov. V študiji, s katero se je uvrstila med finaliste za Medisove nagrade, je raziskovala potencial neinvazivne stimulacije ušesne veje vagusnega živca kot dodatnega zdravljenja pacientov z napredovalo parkinsonovo boleznijo, rezultate pa je objavila v znanstveni reviji Movement Disorders.

Vagusni živec imenujemo tudi deseti živec in živec potepuh, ker potuje iz glave po vratu navzdol v prsno in trebušno votlino, kjer oživčuje različne organe. Od tam po njem navzgor potujejo različne informacije, na podlagi katerih v centralnem živčnem sistemu tvori povezave s tako imenovanimi difuznimi nevromodulatornimi sistemi, ki modulirajo aktivnost različnih centrov. »Pomembno je, da se zaradi teh lastnosti živca v možgane ne prenašajo samo informacije o dotiku ali motoriki, ampak tudi kompleksnejše informacije. Živec potepuh ima v centralnem živčnem sistemu drugačne povezave, dostopa do sistemov, ki lahko modulirajo aktivnost različnih delov možganov – jo okrepijo ali pa omilijo. Eden od teh sistemov je noradrenalinski sistem, ki se aktivira na primer ob novih dražljajih in omogoča, da dražljaj zaznamo in se nanj ustrezno odzovemo. Pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo je ta sistem okvarjen in ne deluje pravilno,« je predstavila Vesna Marija van Midden. Z zdravili je težko uravnavati moč spodbujanja aktivnosti tega sistema, z vagusno stimulacijo pa nanj poskušajo vplivati na bolj fiziološki način.

Veriga raziskav

V okviru raziskave je ekipa razvila prenosni stimulator, ki ga bolnik nosi v torbici na pasu in je povezan z elektrodo, nameščeno v ušesu. Napravo lahko primerjamo s slušalkami, le da je oblika elektrode prilagojena tako, da lahko vzdraži območje, ki ga oživčuje vagusni živec. Ko deluje – na daljavo jo lahko aktivira zdravnik –, ima bolnik občutek ščemenja v ušesu. »Nikakor ne gre za bolečino, izkazalo se je, da se človek na občutek zelo hitro navadi. Ko so imeli bolniki z napredovalo parkinsonovo boleznijo stimulator priklopljen, so imeli precej boljše motorične funkcije, kot so dolžina koraka, hitrost hoje in zamah roke,« je pojasnila sogovornica.

Študija, s katero je Vesna Marija van Midden z ekipo analizirala klinični učinek stimulacije živca potepuha pri bolnikih s parkinsonovo boleznijo na prav določene gibe, kot je hoja, je bila tretja od štirih na to temo, potekale pa so pod somentorstvom prof. Maje Kojović in prof. Zvezdana Pirtoška. V prvi in drugi študiji so na zdravih preiskovancih ugotavljali, ali ta stimulacija vagusnega živca vpliva na vzdražnost motorične skorje in določenih zank v možganih. Rezultate so primerjali s placebo stimulacijo in po potrditvi delovanja nadaljevali študijo na bolnikih.

Optimistična spoznanja

Primerjali so učinkovanje stimulacije na frekvencah 25 in 100 Hz, dodali so še lažno stimulacijo v bližini, ki pa vagusnega živca praviloma ne aktivira. Nižjo frekvenco so v študijo vključili, ker se ta običajno uporablja pri invazivni stimulaciji, višja pa se je v nekaterih dosedanjih raziskavah na zdravih preiskovancih izkazala kot tista z večjim potencialom, da aktivira difuzna nevromodulatorna območja. »Pri vsakem preiskovancu smo s senzorji hoje preverili, kako se odzivajo na vse tri vrste stimulacije, pri čemer niti preiskovanci niti mi nismo vedeli, katero prejemajo. Nato smo s statističnimi primerjavami ugotovili, da obe frekvenci lahko modulirata določene vidike hoje in jo izboljšata. Višja frekvenca je imela v nekaterih primerih še dodaten učinek, delovala je tudi še po končani stimulaciji,« je Vesna Marija van Midden zadovoljna z rezultati študije, ki je torej potrdila, da bi stimulacijo teoretično lahko uporabljali kot dodatno zdravljenje bolnikov z napredovalo parkinsonovo boleznijo – da bi bili simptomi manj izraženi.

»Raziskave je treba potrditi še na večjem vzorcu, in to najbolje, da v katerem drugem raziskovalnem centru,« poudarja. Nekaj raziskav že teče, rezultati so obetavni, »vendar je to tako mlado področje, da nas verjetno loči še vsaj nekaj let od tega, da bi uporaba stimulacije lahko prešla v prakso, če se bo metoda seveda izkazala za učinkovito,« je previdna.

Raziskovalna skupina je izvedla že tudi četrto študijo, v kateri pa so bolniki s parkinsonovo boleznijo opravili magnetnoresonančno tomografijo. Na podlagi tega slikanja so nato ugotavljali, kako se aktivnost možganov spreminja v času stimulacije in ali se ta aktivnost razlikuje od lažne stimulacije.