Z lastnimi »pametnimi« celicami nad rakave

Ko je ameriška agencija za hrano in zdravila leta 2017 prižgala zeleno luč za metodo zdravljenja raka CAR-T, z »živim zdravilom« kymriah farmcevtske družbe Novartis, so v reviji Time, pa tudi v drugih svetovnih medijih, ta dogodek pospremili z navdušujočimi komentarji o revolucionarnem preboju v klinični medicini. Pomenilo je novo upanje za bolnike z redkimi in pogosto usodnimi vrstami raka. V tem času pa v svetu različne raziskovalne skupine z okoli 800 kliničnimi študijami v različnih fazah raziskujejo možnosti zdravljenja z zdaj že uveljavljeno metodo CAR-T ter njenimi posodobljenimi verzijami ne samo za omenjene, temveč tudi za druge vrste krvnega raka ter solidne tumorje.



Bolniki z nekaterimi najtežjimi oblikam raka, med katerimi so mnogi praktično izčrpali vse možnosti zdravljenja in njihovo življenje visi na tanki nitki, skupaj s svojimi zdravniki težko čakajo na to novo možnost, kot je metoda CAR-T. Da to razume in podpira tudi najširša slovenska javnost, se je potrdilo uspešnim zbiranjem prostovoljnih prispevkov za nakup nujne opreme za širšo uvedbo te metode na kliničnem oddelku za hematologijo UKC v Ljubljani. To je klinični oddelek, kjer je prim. Jože Pretnar s sodelavci prvi pri nas in drugi v nekdanji skupni državi pred več kot 30 leti utiral pionirske korake pri zdravljenju bolnikov s krvnimi raki s presaditvijo krvotvornih matičnih celic; v tem obdobju so s to metodo reševali življenje več kot 2000 bolnikom. Zdaj se lotevajo do določene mere podobne, vendar pa precej drugačne, bolj zapletene in veliko bolj zahtevne metode zdravljenja. Pri tem igrajo 'glavno vlogo' bolnikove odvzete obrambne celice T, dodatno izurjene za boj z rakavimi, da bi se potem, ko jih vrnejo v telo, spopadle z rakavimi in jih uničile.
 

Prelomne inovativne terapije

Poimenovanje metode CAR-T izhaja iz angleškega medicinskega izrazoslovja (Chimeric antigen receptor T cells). Pomeni, da so CAR-T bolnikove imunske celice - limfociti T, ki se jih začasno odvzame bolniku z rakom. V naslednjem koraku tem bolnikovim imunskim celicam v posebnem celičnem inkubatorju - oprijel se ga je tudi izraz umetna bezgavka, ker za bolnika začasno predstavlja nadomestno vlogo tega njegovega organa - v strogo sterilnih in nadzorovanih pogojih z vektorskim virusom vsadijo dodatne gene za tvorjenje receptorjev oziroma posebnih 'senzorjev' za prepoznavanje rakastih celic. Tako dodatno opremljene limfocite T nato še namnožijo ter jih z injiciranjem - podobno kot pri presaditvi krvotvornih matičnih celic (KMC) - vrnejo bolniku. Kot še pojasnjujejo strokovnjaki, 'pametni limfociti T' sami najdejo tumor in tudi tumorske zasevke po telesu ter jih uničijo. Limfociti T namreč uničujejo svoje izbrane tarče zelo selektivno, le tumorske celice, ne pa tudi zdravih, kar se sicer dogaja manj selektivno tudi ob skrbno načrtovani radio in kemoterapiji.



V ZDA in drugod po svetu se je začela prvič odobrena obetavna metoda CAR-T postopoma uvajati v minulih treh, štirih letih. Tudi v Sloveniji je Novartisova celična terapija CAR-T z tisagenlecleucelom (kymriah) na voljo za zdravljenje bolnikov z dvema redkima oblikama krvnega raka; za otroke in mladostnike s težko obliko levkemije (B-celična akutna limfoblastna levkemija – ALL), ter za odrasle s specifično obliko limfoma (difuzni velikocelični limfom B- DLBCL). Zdravilo je že razvrščeno na listo zdravil, ki se financirajo iz javnih sredstev. To pomeni, da se bolniki lahko zdravijo s tem personaliziranim zdravilom, torej po meri bolnika z njegovimi lastnimi celicami T in to samo z enkratnim odmerkom v domačem kliničnem okolju.

Potreba po inovativnih terapijah, ki prinašajo boljše izide, je pri bolnikih z omenjenima indikacijama velika, saj gre za težko ozdravljive oblike raka; mnogi bolniki so prestali že več krogov kemoterapije in transplantacije matičnih celic, a se je bolezen ponovila, zato jim ostaja le malo možnosti zdravljenja in imajo slabe obete. Zato je izjemno pomembno, poudarjajo v Novartisu Slovenija, da lahko bolnikom ponudijo tudi to možnost. V Sloveniji so tako njihovo celično zdravilo, ki je na voljo od februarja lani, do sedaj prejeli trije bolniki.

Zahtevni protokoli za zdravljenje po meri bolnika

Zaradi zahtevne in personalizirane narave zdravila, skrbi za varnost bolnikov, strogih regulatornih zahtev ter kakovosti procesa, so se morale različne zdravstvene ustanove obvezno ustrezno usposobiti za zdravljenje s celično terapijo CAR-T. To, da so s pomočjo strokovnjakov iz Novartisa iz Švice, Zavod RS za transfuzijsko medicino, Klinični oddelek za hematologijo ter Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo UKC Ljubljana postali certificirani center za zdravljenje s CAR-T, in skupaj z zdravniki Onkološkega inštituta skrbijo za bolnike, je pomemben dosežek za slovensko zdravniško stroko in za bolnike. Kot še poudarjajo v Novartisu, jim je v ponos in zadovoljstvo, da so lahko znanje sodelavcev Novartisa iz Švice delili s slovenskimi strokovnjaki in v letu dni vzpostavili certificirani center v Sloveniji, kjer sta bila že lani zdravljena dva bolnika.

S tem so v Slovenijo uvedli najsodobnejše zdravljenje s celično metodo CAR-T. Kot še dodajajo, se sodelovanje Novartisovih in slovenskih strokovnjakov nadaljuje, saj še naprej vlagajo v vzpostavljeni center in podpirajo nadaljnje izobraževanje zdravnikov. Prepričani so, da je znanje eden od najpomembnejših stebrov uspešnega zdravljenja s CAR-T celično terapijo. Tako se najbolj učinkovito teoretično znanje pretaka v prakso in nadaljuje uvajanje najsodobnejših načinov zdravljenja, bolnikom pa je nudena možnost za boljše življenje.

Pomembne inovativne pobude

Vedo, pravijo, kako pomembno je podpiranje inovativnih pobud univerz in bolnišnic, da skozi temeljno in aplikativno raziskovalno delo prispevajo k nadaljnjemu napredku imunske onkologije. Treba se je namreč tudi zavedati, da gre vendarle šele za zgodnje obdobje zdravljenja po metodi CAR-T in da obstaja veliko prostora za nadaljnje raziskovanje potencialnih koristi te tehnologije v novih indikacijah. Kot še omenjajo, so prepričani, da bodo lahko nadaljevali svojo zavezo in storili vse kar je v njihovi moči, da bodo lahko bolniki, za katere je primeren način zdravljenja s CAR-T, dostopali do terapije. Medtem ko ima akademska sfera pomembno vlogo pri odkrivanju novih tarč oziroma raziskovanju kliničnih koristi novih tehnologij, ima farmacevtska industrija strokovno znanje, da to znanost s pomočjo intenzivnih globalnih, multicentričnih kliničnih preizkušanj pripelje v regulatorno odobrene izdelke. Vsak korak njihove proizvodnje in dobave celic ni podvržen samo strogemu notranjemu nadzoru kakovosti, temveč ga nadzorujejo in potrjujejo tudi pristojni regulatorni organi. Novartis je največji ponudnik zdravil v Sloveniji. Tako želijo biti partner slovenskemu zdravstvu tudi na področju CAR-T celične terapije, ki so jo pripeljali v Slovenijo.

Širjenje možnosti z lastnim razvojem

V UKC Ljubljana so si že pred časom zadali nalogo, da bi postopoma razširili možnosti zdravljenja s to najsodobnejšo metodo, in sicer tako, da bi bili sposobni sami pripraviti celice CAR-T po meri posameznega bolnika. Kot med drugim pojasnjujeta prof. dr. Samo Zver, dr. med. s kliničnega oddelka za hematologijo Interne klinike UKC Ljubljana in prof. dr. Alojz Ihan z Inštituta za mikrobiologijo in imunologijo Medicinske fakultete v Ljubljani, so v zvezi s tem že oblikovali znanstvenoraziskovalni CAR-T celični konzorcij, kjer bodo združili voljo, znanje in opremo strokovnjaki Inštituta za mikrobiologijo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, Zavod za transfuzijsko medicino, zasebno podjetje s programom in izkušnjami naprednega celičnega zdravljenja Educell in Klinični oddelek za hematologijo UKC Ljubljana. Pri tem bo slednji zagotavljal predvsem klinični del raziskovalnega projekta, kar je predvsem vezano na bolnike.

Za zdaj so članstvo v konzorciju potrdili doc. Matjaž Sever, prof. Helena Podgornik, prof. Urban Švajger, mag. Marko Cukjati, Primož Poženel, prof. Miroslav Petrovec, dr. Miomir Knežević in dr. Lenart Girandon, priznani strokovnjaki iz omenjenih inštitucij. Kot so poudarili ob predstavitvi tega projekta, je krog sodelujočih še vedno odprt in bodo dobrodošli strokovnjaki oziroma podporniki, ki bi lahko pomembno prispevali k njegovemu uspešnemu razvoju in delovanju.

Nepogrešljive aparature za 'oplemenitenje' celic

Ena osrednjih aparatur, ki je potrebna za zdravljenje s CAR-T, je avtomatiziran celični inkubator CliniMacs Prodigy. V ta aparat vbrizgajo bolniku odvzete imunske celice, ki se potem v zaprtem inkubatorskem okolju 'okužijo' z vektorskimi virusi in celicam dostavijo izbrane gene za tumorske senzorje. V tem procesu se tako tudi nadzorovano pridobijo pravilno namnožene in aktivirane protitumorske celice. Ta postopek, ki se vedno pripravlja individualno za vsakega bolnika posebej, traja dva do tri tedne. Dve taki aparaturi sta bili nabavljeni s pomočjo donacij, v prihodnje pa bodo potrebovali še kakšno dodatno.

Poleg aparature, ki jo že imajo na Zavodu za transfuzijsko medicino, bosta novi nameščeni na Medicinski fakulteti na Inštitutu za mikrobiologijo v njihovem imunološkem laboratoriju, kjer se že ukvarjajo z gojenjem imunskih celic in imajo potrebno opremo za njihove analize. Na Medicinski fakulteti bodo morali za začetek proizvodnje programiranih imunskih celic CAR-T prenoviti prostore in pridobiti potrebna dovoljenja za uporabo celic v terapevtske namene. Ostali bodo prispevali svoje raziskovalne kompetence in znanje, potrebno za najzahtevnejši del zdravljenja - pripravo ustreznih virusnih nosilcev genskega materiala, to je virusnih vektorjev, s katerimi se nato individualno, za potrebo posameznega bolnika, opremi njegove imunske celice, da uničijo tumorske. Na tem področju, pripravi virusnih vektorjev, imajo veliko znanja in izkušenj raziskovalci tudi v ekipi prof. Romana Jerale s Kemijskega inštituta v Ljubljani.



Načrtovalci nadaljnjega razvoja zdravljenja bolnikov z rakom z metodo CAR-T med drugim raziskujejo možnost za individualno, bolniku prilagojeno zdravljenje v partnerstvu z razvijalcem in proizvajalcem novih terapij CAR-T s tujim podjetjem, ki bi zagotovilo enega od že izdelanih virusnih vektorjev za bolnikove limfocite T. To bi potekalo po protokolu klinične raziskave, kjer bi vključili odrasle bolnike z levkemijo ALL, ki so izvzeti iz komercialnega CAR-T celičnega zdravljenja in jim zdravilo ni dostopno, bolnike z ne-Hodgkinovim limfomom (NHL), ter bolnike z diseminiranim plazmocitomom, oziroma multiplim mielomom, prav tako eno od rakavih krvnih bolezni.

Najbolj zahteven, a nujen cilj za sicer tradicionalno napredno hematologijo v Sloveniji, njen strokovni razvoj in zagotavljanje visokega standarda zdravljenja bolnikov pa je, da bi slovenska ekipa sama konstruirala vektorski virus, s katerim se doda bolnikovim celicam nov gen, ki jih opremi za delovanje v prid bolnikovi ozdravitvi. V konzorciju se zavedajo, da gre za daleč najbolj zahteven projekt, ki mora vključiti prav vse znanje na tem področju v Sloveniji in širše, a le tako bo mogoče preprečiti zaostanek v strokovnem razvoju. Število raziskav in odpiranje tovrstnih centrov za zdravljenje z metodo CAR-T po svetu se zelo hitro povečuje. In kot vztrajno opozarja dr. Samo Zver, bi bilo zelo slabo za bolnike in velika škoda za razvoj stroke, če bi »ta vlak zamudili«. Pa tudi možnost, da bi se slovenski strokovnjaki lahko enakopravno vključili v okvirne programe Evropske unije za razvoj novih inovativnih zdravil, ki jih zelo primanjkuje.