Gensko zdravljenje eno najbolj razburljivih napredkov v znanosti

Dober primer, ki kaže na velik napredek znanosti, zdravja in medicinske tehnologije, je gensko zdravljenje še posebno dolgo obdobje neozdravljivih, izčrpavajočih, pogosto usodnih redkih genetskih bolezni. Na dobra tri desetletja dolgi razvojni poti je bilo veliko ovir, a danes je mogoče reči, da je gensko zdravljenje eno najdejavnejših raziskovalnih področij. Tako je prepričan Mike Fraser, generalni direktor Novartisove družbe Avexis, v kateri so razvili gensko terapijo za spinalno mišično atrofijo (SMA) Zolgensma, razvijajo pa tudi genske terapije za druge bolezni.

Po ocenah na milijone ljudi po vsem svetu trpi za več kot 10.000 redkimi boleznimi, ki jih povzročajo mutacije posameznih genov. Za te bolnike celične in genske terapije vlivajo upanje in pomenijo možnost za potencialno ozdravitev oziroma zaustavitev napredovanja prej neozdravljivih redkih in drugih bolezni, ki jih je težko zdraviti na številnih področjih medicine, kot so hematologija, onkologija, oftalmologija, nevrologija in kardiologija. V novejšem obdobju je aktualna edina genska terapija za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA), redke genske živčno-mišične bolezni, ki jo povzroča okvara ali odsotnost gena SMN1.



Otroci s to gensko boleznijo tako postopno izgubljajo motorične nevrone, odgovorne za osnovne življenjske funkcije. Brez ustreznega zdravljenja mišice vse bolj slabijo, pri najhujši obliki bolezni (SMA tipa 1) zaradi napredovale mišične šibkosti nastane paraliza in v končni fazi bolnik potrebuje trajno mehansko predihavanje, pogosti pa so tudi usodni zapleti. SMA je tako vodilni vzrok smrti dojenčkov zaradi genetskih motenj, ki se pojavijo pri približno enem od 10.000 živorojenih otrok.

O genskem zdravljenju, ki je danes omejeno na nekaj bolezni, govorimo kot o novi revoluciji v medicini. Kako ocenjujete možnosti za nadaljnji razvoj teh metod, ko se ta način zdravljenja napoveduje še za druga terapevtska področja?

Da, gensko zdravljenje predstavlja eno najrazburljivejših napredkov v znanosti in medicini. Obravnavamo namreč redke genetske bolezni, za katere velja oziroma je veljalo, da so neozdravljive, pogosto izčrpavajoče, celo smrtne. Zdaj celične in genske terapije veljajo za eno najobetavnejših in najdejavnejših raziskovalnih področij, saj lahko odpravijo vzrok bolezni tako, da nadomestijo manjkajoči ali okvarjeni gen z novo delujočo kopijo gena in tako spet vzpostavijo nastajanje in delovanje določenega proteina. Raziskave na področju genskih terapij nenehno napredujejo, zato se povečuje tudi potencial za pomoč bolnikom z genetskimi boleznimi.

Genske terapije, kot je Zolgensma/onasemnogene abeparvovec za zdravljenje spinalne mišične atrofije/SMA, lahko dolgoročno zmanjšajo finančno in socialno breme za bolnike, družine in celotni zdravstveni sistem, saj lahko z enim samim odmerkom nadomestijo kronično, vseživljenjsko zdravljenje. Družba AveXis, ki je del Novartisa, je vodilno podjetje za razvoj genskih terapij. Z našo novo inovativno platformo za razvoj genskih terapij odpiramo nove možnosti za bolnike in družine, ki jih prizadenejo življenje ogrožajoče genetske bolezni, saj razvijamo nove možnosti za zdravljenje redkih bolezni v prihodnosti.
 

Kako poteka gensko zdravljenje otrok s spinalno mišično atrofijo z zdravilom Zolgensma in kakšne so izkušnje?

Spinalna mišična atrofija je redka in uničujoča genetska bolezen. Brez ustreznega zdravljenja vodi v mišično oslabelost in paralizo ter v najhujši obliki, kot je tip 1, v smrt. Vzrok bolezni je odsotnost ali okvara delujočega gena SMN1, ki povzroči zelo hitro izgubo motoričnih nevronov, ki jih ni mogoče obnoviti. Motorični nevroni pa vplivajo na veliko vidikov delovanja našega organizma, od dihanja do požiranja in osnovnega gibanja. V Evropi se vsako leto rodi približno 550 do 600 dojenčkov s SMA.
Zolgensma deluje tako, da dostavi novo, delujočo kopijo gena SMN v bolnikove celice s pomočjo vektorja, v tem primeru rekombinantnega virusa serotip 9, s strokovno oznako AAV9. Ta virus ni škodljiv za ljudi, pomembna pa je njegova sposobnost, da prehaja krvno-možganske pregrade. Tako vektor prenese delujoči gen do pravega mesta v organizmu. Naj pri tem poudarim, da ta oblika zdravljenja ne spremeni bolnikovega genskega zapisa – DNK.

Iz podatkov, ki jih imamo na voljo, je gensko zdravljenje z Zolgensmo izkazalo znatno in klinično pomembno terapevtsko korist pri bolnikih brez izraženih simptomov in tudi pri tistih, ki že kažejo simptome SMA. Omogoča podaljšano preživetje brez napredovanja bolezni in doseganje motoričnih mejnikov, kakršni pri naravnem poteku bolezni prej niso bili videni. Te koristi so se po sedanjih podatkih pri otrocih ohranile do več kot pet let, kolikor so zdaj stari prvi bolniki, ki so bili zdravljeni z zdravilom Zolgensma.

Pri SMA je edino drugo zdravljenje, ki je odobreno, zdravilo, ki se injicira v hrbtenjačo. Potrebni so štirje začetni odmerki in nato vzdrževalni odmerek trikrat na leto do konca življenja, kar poleg terapevtskih učinkov pomeni številne izzive za bolnika, za njihove negovalce in zdravstvene sisteme.

Pomembno se je zavedati, da je izguba motoričnih nevronov nepovratna, ne glede na zdravljenje. Zato sta hitra diagnoza in zgodnja intervencija, to je v prvih tednih življenja pred razvojem simptomov, s terapijami, ki spremenijo potek bolezni, ključni za zaustavitev nepopravljive izgube nevronov, izboljšanje motoričnih funkcij in omogočanje optimalnega doseganja razvojnih mejnikov pri bolnikih.

Koliko otrok je do zdaj že prejelo to zdravilo in kakšni so izidi zdravljenja, zdaj ko sicer še ni dolgoročnih podatkov o učinkovitosti, so pa seveda velika pričakovanja …?

Omenil sem že, da je Zolgensma transformativna, torej enkratna genska terapija, ki odpravlja genski vzrok bolezni SMA. Z nadomestilom manjkajočega ali nedelujočega gena SMN1 lahko zaustavi napredovanje bolezni. Z zadovoljstvom lahko povem, da je bilo z zdravilom Zolgensma do danes zdravljenih že več kot 500 otrok, in sicer v sklopu kliničnih preskušanj, komercialne uporabe ter programov zgodnjega dostopa oziroma sočutne rabe. To vključuje tudi bolnike v Evropi, vendar zaradi varovanja zasebnosti bolnikov in njihovih družin ne morem povedati več podrobnosti. Smo pa z rezultati, ki jih je genska terapija dosegla, zelo zadovoljni. V kliničnih preizkušanjih faze 3 STR1VE in faze 1 START, ki sta bili podlaga za odobritev v Evropi, je Zolgensma dokazala dolgotrajno preživetje brez napredovanja bolezni, hitro izboljšanje motoričnih funkcij, pogosto v enem mesecu od odmerjanja, in dosežene razvojne mejnike, vključno s sposobnostjo sedenja brez opore, mejnik, ki ni bil doslej nikoli dosežen pri nezdravljenih bolnikih s SMA tipa 1.

Evropska komisija je tako na podlagi zanesljivih podatkov odobrila gensko terapijo za zdravljenje bolnikov s SMA tipa 1 in bolnikov z do tremi kopijami gena SMN2. Dolgoročne učinke zdravljenja nenehno spremljamo in ocenjujemo pri bolnikih s SMA tipa 1, ki so se prostovoljno po zaključku študije START vključili v dolgoročno opazovalno študijo in s pomočjo globalnega registra RESTORE, ki je zasnovan za sledenje učinkovitosti zdravljenja, dolgoročne varnosti in splošnega preživetja bolnikov.

Veliko razprav v zvezi z genskimi terapijami je povezanih z visokimi cenami teh zdravil in strahom, da zdravstveni sistemi ne bodo zmogli bolnikom omogočiti tega zdravljenja. Kje vidite rešitev?

Čeprav genske terapije lahko prinesejo veliko koristi za bolnike, se zavedamo razprav o poštenosti cene in cenovni dostopnosti. Želel bi poudariti, da stališča in pomisleke javnosti jemljemo resno in razumemo izzive, s katerimi se spopadajo posamezni zdravstveni sistemi. Pri Novartisu in AveXisu k določanju cen naših zdravil, vključno z Zolgensmo, pristopamo celostno. Naše cene izražajo vrednost, ki jo zdravilo prinaša bolnikom, zdravstvenemu sistemu in družbi. Upoštevamo številne dejavnike, osnova je potreba po določenem zdravljenju, to pa nadgrajujejo štirje ključni stebri, klinična vrednost, vrednost za bolnika, vrednost za zdravstveni sistem in vrednost za družbo. S tem pristopom določanja cen se prilagodimo potrebam posameznih bolnikov, hkrati pa tudi zmožnostim različnih zdravstvenih sistemov.

Lahko to pojasnite bolj konkretno?

Naj kot referenco navedem, da stroški zdravljenja ultra redkih genetskih bolezni pri otrocih v obdobju 10 let znašajo od 2 in 5,6 milijona evrov. Zolgensma je tako v primerjavi s sedanjim standardom oskrbe stroškovno učinkovita in prinaša prihranke zdravstvenim sistemom. Zavedati se je treba, da inovativne terapije, ki po enkratnem odmerku prinašajo koristi za vse življenje, postavljajo nova vprašanja in izzive za odločevalce pri ocenjevanju vrednosti teh terapij. Zato sodelujemo s plačniki pri oblikovanju inovativnih plačilnih modelov, pri čemer so izziv visoki vnaprejšnji stroški in potencialne negotovosti glede dolgoročnih izidov zdravljenja.

Tako smo zaradi nujnosti čimprejšnjega začetka zdravljenja SMA in inovativnega načina dajanja genske terapije v družbi Avexis ob evropski odobritvi zasnovali inovativen program dostopnosti, imenovan »1. dan«, ki bo bolnikom omogočil najhitrejši možen dostop do zdravila. Program »1. dan« zagotavlja, da bodo stroški zdravila za bolnike, ki so zdravljeni pred sprejetjem dogovorov o ceni in razvrstitvijo zdravila, usklajeni s cenami, ki temeljijo na vrednosti, dogovorjeni po opravljenih kliničnih in ekonomskih vrednotenjih.

Program je namenjen zagotavljanju vzdržnosti zdravstvenega sistema in omogoča retroaktivne popuste, ki zagotavljajo, da so stroški zgodnjega dostopa usklajeni s cenami, dogovorjenimi na podlagi lokalnih postopkov kliničnega in ekonomskega vrednotenja; možnost odloženega plačila in plačila v obrokih, kar plačnikom omogoča obvladovanje vpliva na proračun v fazi zgodnjega dostopa; za bolnike, ki se zdravijo v fazi zgodnjega dostopa, uveljavljanje popustov na podlagi izidov zdravljenja, dogovorjenih na podlagi kliničnega in ekonomskega vrednotenja; intenzivno usposabljanje bolnišnic oziroma zdravstvenih ustanov za dajanje zdravila, nadaljnje spremljanje in oskrbo bolnika ter dostop do RESTORE, svetovnega registra bolnikov s SMA, v katerega so vključeni registri bolnikov posameznih držav. Z zadovoljstvom lahko povem, da uspešno sodelujemo z zdravstvenimi organi v številnih državah, da bi bolnikom omogočili dostop do te transformativne, enkratne genske terapije. Naša zaveza je čim več otrokom po vsem svetu omogočati dostop do zdravljenja.

Omenili ste, da ta način zdravljenja ne spremeni bolnikovega genskega zapisa, a razumljivo je, da vsako večjo novost poleg upanja spremlja tudi vprašanje, kakšno je morebitno tveganje …

Genska terapija obravnava osnovni vzrok genetske bolezni z nadomeščanjem manjkajočega ali okvarjenega gena z novo delujočo kopijo gena, ki spet omogoči nastajanje in delovanje manjkajočega proteina. Tako kot velja za večino inovacij, tudi razvoj genskih terapij poteka že desetletja. Na tej poti so bile številne ovire in zapleti, kar je v znanosti popolnoma normalno. A tehnologije so se razvile in terapije so postale naprednejše. Naše gensko zdravljenje je bilo temeljito preizkušeno in ocenjeno glede varnosti, odobrilo pa ga je več regulatornih organov, vključno z evropsko EMA, ameriško FDA in japonsko PMDA. Prav tako že omenjeni rekombinantni virus AAV9, ki prenaša zdrav gen, ni škodljiv za ljudi in tudi ne spreminja obstoječe bolnikove DNK. To je eden izmed dejavnikov, ki je v preteklosti povzročal težave, saj so genske terapije spremenile bolnikovo DNK. Ampak pri zdravljenju z zdravilom Zolgensma se to ne zgodi.

Za katere bolezni razvijate v Avexisu nove možnosti genskega zdravljenja? Kaj so ključni izzivi pri razvoju genskih terapij?

Avexis je vodilno podjetje na svetu za genske terapije. Naš osrednji cilj je razvoj novih možnosti za bolnike in njihove družine, ki jih prizadenejo življenje ogrožajoče genetske bolezni. Tako nenehno razvijamo svojo inovativno platformo za gensko terapijo. Glede naših razvojnih dejavnosti naj najprej omenim Zolgensmo, kjer naš razvojni program vključuje klinično preskušanje faze 1/2, ki v tem času poteka za oceno varnosti in učinkovitosti te genske terapije pri intratekalni uporabi – aplikaciji v prosor, ki obdaja hrbtenjačo pri bolnikih s SMA. To je pomembno, saj lahko omogoči dodaten način aplikacije te enkratne genske terapije za starejše otroke. Razvijamo pa tudi terapije za druge genetske bolezni, vključno z Rettovim sindromom, to je razvojno nevrološko motnjo, genetsko obliko amiotrofične lateralne skleroze, ALS SOD1 in Friedreichovo ataksijo, to je motnjo usklajenosti mišičnih gibov.

Gre torej za novo obdobje v medicini in z novostmi, ki jih prinašajo genske terapije, prihajajo tudi različni izzivi: postopek proizvodnje genske terapije je dolg, zapleten, delno poteka tudi ročno in zahteva več bioloških korakov. Proizvodnja zdravila Zolgensma traja približno 30 dni, vključno s postopki za množenje celic, transfekcijo za proizvodnjo vektorja AAV, zbiranje celic in filtracijo, čiščenje izdelka, validacijo in na koncu polnjenje v viale. Pred pošiljanjem se za vsakega določnega bolnika sestavi komplet z ustreznim številom vial, potrebnih glede na bolnikovo težo. Kot na drugih področjih si tudi pri proizvodnji vedno prizadevamo za optimizacijo našega procesa ter nenehno vlagamo v usposobljenost sodelavcev, povečanje zmogljivosti in v tehnologije.
 

Kako ocenjujete okolje oziroma trende na področju genske terapije na splošno v Evropi, genske terapije, ki so že na voljo na tem območju in napovedi drugih podjetij, ki se prav tako usmerjajo na to področje? 

 
V priznani  znanstveni reviji Science so lani zapisali, da 'genske terapije prihajajo v obdobje zrelosti'. Po vsem svetu poteka ali je zaključenih več kot 2600 kliničnih preskušanj z genskimi terapijami. Vse več genskih terapij je v postopkih odobritve, na primer Biomarin razvija obetavno novo gensko zdravljenje za bolnike hemofilijo A. S prihodom in uveljavljanjem genskih terapij kot možnosti zdravljenja pričakujemo, da se bodo tudi zdravstveni sistemi v prihodnosti spremenili in se prilagodili tem novim načinom zdravljenja ter izjemni vrednosti, ki jo prinašajo bolnikom. Naš cilj v AveXisu je biti v ospredju pri prizadevanjih spremeniti življenja ljudi, ki bi sicer živeli s pogubnimi genetskimi boleznimi, če ne bi bilo genskih terapij.