Številne prednosti raziskovanja z računalniško simulacijo

Ob pojmu »silico« morda misel najprej preskoči na »znanstveno silicijevo dolino čez lužo. A zgledno organiziran, najsodobnejši način dela »in silico«, ki označuje znanstveno raziskovanje s pomočjo računalniškega modeliranja ali računalniške simulacije ter prinaša številne prednosti, je dobro razvit tudi pri nas v vodilnem in največjem Sandozovem Razvojnem centru Slovenija za generična zdravila. V njegovih enotah v Ljubljani in Mengšu tako poteka polovica vseh globalnih razvojnih projektov malih molekul družbe Sandoz.

V Razvojnem centru Slovenija, ki je specializiran za razvoj tehnološko zahtevnih izdelkov, kjer je med zaposlenimi okoli tretjina doktorjev znanosti, predvsem farmacevtov in kemikov, je tako ob koncu minulega leta potekalo več kot 200 razvojnih projektov za farmacevtske izdelke in farmacevtske učinkovine. Prevladujejo onkološka zdravila, zdravila za zdravljenje bolezni srca in ožilja, za sladkorno bolezen, alergijski rinitis, migreno, nespečnost, urološke ter žolčne bolezni in tudi nesteroidna protivnetna zdravila. Lani so dokončali razvoj in vložili 22 dosjejev za zdravila s terapevtskih področij uravnavanje krvnega tlaka, antikoagulacije, anemije, onkologije in diabetesa ter protivnetnih in protivirusnih zdravil, zdravil za zdravljenje pljučne fibroze ter bolezni želodca. Dosjeje so vložili na najzahtevnejših globalnih trgih.


 

Uveljavljeni na svetovnih tržiščih

»Sandoz je lansko leto uspešno lansiral več izdelkov, razvitih v Razvojnem centru Slovenija, in sicer za zdravila s področja uravnavanja krvnega tlaka na Kitajskem in v Evropi, za probiotični izdelek v Rusiji, zdravilo za zdravljenje glivičnih obolenj v Kanadi in Avstraliji, zdravilo za revmatični artritis na Japonskem in zdravilo za zdravljenje bolezni želodca v ZDA. Letos pa smo kot prvo generično podjetje v ZDA uspešno lansirali kompleksno nebiološko zdravilo za zdravljenje anemije,« pojasnjuje Matjaž Tršek, direktor Razvojnega centra Slovenija. Ob tem poudarja, da si v Razvojnem centru Slovenija močno prizadevajo za avtomatizacijo rutinskih laboratorijskih korakov, pripravo dokumentacije in prenosa podatkov. Tako lahko zaposleni več časa namenijo kognitivnim nalogam, namesto fizičnim. S takim pristopom se lahko znatno pospeši oziroma skrajša čas za razvoj izdelkov, pa tudi izboljša varnost pri delu.
 

Preudarne naložbe se obrestujejo

Razvojni center Slovenija je svoj položaj vodilnega razvojnega centra v Sandozu utrdil tudi z novimi naložbami v povečanje in posodabljanje zmogljivosti z novimi tehnologijami. Avtomatizacija procesov je ključni mejnik pri doseganju uspešnega in pravočasnega razvoja zdravil ter njihovega lansiranja. Že leta 2019 so odprli nove razvojne laboratorije, ki omogočajo razvoj zahtevnih trdnih in sterilnih farmacevtskih oblik za zdravljenje onkoloških obolenj. Poleg novih laboratorijev so nadgradili tudi nekatere obstoječe. V sklopu razširitve razvojnega centra so tako lahko povečali obstoječe zmogljivosti za razvoj trdnih farmacevtskih oblik, vključno z novimi analiznimi laboratoriji ter povečanjem laboratorijev za tako imenovane »in vitro« in »in vivo« korelacijske študije. Vse ključne tehnologije so zdaj zbrane na enem mestu, s čimer se lahko povečuje fleksibilnost in možnost hitrega odziva na potrebe razvojnih projektov. Leta 2019 so odprli tudi nov, prvi popolnoma avtomatiziran analitski laboratorij. Je največji te vrste v Novartisu, namenjen popolnoma avtomatizirani pripravi in analizi vzorcev končnih izdelkov.
 

Edinstvena naprava za analizo zdravil v prebavilih

V laboratoriju deluje pet robotskih naprav, kar je pomemben korak v smeri večje digitalizacije in avtomatizacije, ki prinašata številne prednosti tudi v razvojnih procesih. Z avtomatizacijo nekaterih korakov je možno pospešiti razvojne procese ter znižati stroške, kar je  v generični farmacevtski industriji pomembno. S sodobno digitalizacijo in avtomatizacijo je tudi mogoče še dodatno povečati skladnost izvedbe s predpisanimi postopki, ker se tako zmanjšuje možnost človeških napak in zboljša skrb za še večjo varnost zaposlenih.



»Inovacije, s katerimi se še bolj približamo potrebam bolnika, so pomembne tudi v razvoju generičnih zdravil. Lek je že desetletja zavezan razvoju in pri svojem delu vseskozi iščemo inovativne rešitve in nadgradnje, ki prinašajo koristi za bolnike. Poleg osredotočenosti na podobna biološka zdravila in zahtevna, diferencirana generična zdravila si izjemno prizadevamo, da bi bili uspešni pri oblikovanju nabora zdravil z visoko dodano vrednostjo, ki bo bolnikom nudil pomembne dodatne prednosti in pripomogel h krepitvi trajnosti in vzdržnosti zdravstvenih sistemov v svetu. Med drugim smo razvili inovativen disolucijski aparat, kot je umetni želodec in črevesje, ki lahko simulira peristaltiko prebavil pri človeku. Omenjeni aparat predstavlja izjemen napredek v biofarmaciji in razvoju generičnih zdravil v Sandozu«, poudarja Matjaž Tršek.

Ob tem dodaja, da je za uspeh nujen nenehen razvoj novih znanj, sodelovanje s slovenskimi znanstvenimi institucijami, spodbujanje inovativnega razmišljanja, optimizacijo in digitalizacija procesov dela ter naložbe v nove tehnologije. »Na področju digitalizacije trenutno razvijamo na primer tako imenovane in silico razvojne metode, ki nam bodo s pomočjo  umetne inteligence oziroma strojnega učenja pomagale k učinkovitejšemu sprejemanju odločitev. Prav tako smo vpeljali agilni način dela, ki bo skupaj s poenostavljenimi procesi pripomogel h krajšim razvojnim časom,« pravi Matjaž Tršek.

Digitalizacija in hitrejši razvoj novih zdravil

Digitalizacija ima pomembno vlogo pri pospeševanju razvijanja novih zdravil. Za razvoj in prihod novega, inovativnega zdravila na trg je potrebno približno 2,5 milijarde ameriških dolarjev in deset let intenzivnega dela. Hiter tehnološki razvoj in naglo širjenje okolja digitalnega zdravstva ponujata priložnost, da to paradigmo spremenimo in v zdravstvo uvedemo nove modele, podprte z digitalizacijo in podatkovno znanostjo.

»V Razvojnem centru Slovenija namenjamo veliko pozornost našemu inovacijskemu ekosistemu, kulturi inovativnosti, nenehnemu učenju, sodelovanju z globalnimi timi znotraj Novartisa in z znanstvenimi institucijami v Sloveniji. Prizadevamo si za znanstveno odličnost, uporabo podatkovnih znanosti in modeliranja, poenostavitev in pospešitev razvojnih procesov, vpeljavo avtomatizacije laboratorijskega dela in digitalizacijo. Z našo digitalno strategijo želimo prispevati k učinkovitejšemu razvoju, proizvodnji in trženju novih generičnih zdravil ter tako zagotoviti njihovo dostopnost širšemu krogu bolnikov po vsem svetu. Aktivno tudi delimo naše znanje na mednarodnih znanstvenih konferencah. V zadnjih letih smo največ poudarka namenili internim izboljšavam, ki povečajo naše razvojne zmogljivosti. Izpostavimo lahko robotizacijo laboratorijske opreme, avtomatizirani disolucijski laboratorij, vzpostavitev digitalnih platform za upravljanje z razvojnimi podatki in vpeljavo podatkovne znanosti, ki nam omogoča postopno in delno zamenjavo laboratorijskih eksperimentov z naprednimi računalniškimi modeli in simulacijami, kar omogoča razvoj in silico,« pojasnjuje Matjaž Tršek.

Z in silico hitrejši razvojni cikli

Raziskave in silico in razvoj omogočajo številne prednosti, med drugim pomembno optimizacijo procesov in skrajšanje časa razvojnega cikla, zmanjšanje števila potrebnih poskusov in z njo povezane analitike, boljši vpogled in sprejemanje bolj informiranih odločitev ter boljše razumevanje izdelkov.

»Zaradi pandemije covida-19 je naše delo in silico postalo še bolj pomembno. Pionirski način razmišljanja in silico nam lahko pomaga pri uvajanju prakse virtualnega razvoja izdelkov od začetka do konca, kar lahko potencialno zmanjša stroške razvoja do 30 odstotkov. Pobuda In Silico Gx je zato namenjena odkrivanju in izvajanju novih, inovativnih načinov razvoja generičnih zdravil z uporabo dostopa in silico v celotni verigi razvoja izdelkov. Cilj je čim bolj uveljaviti napredne pristope modeliranja pri naših običajnih delovnih procesih ter pri raziskavah in razvoju ter si tako na novo zamisliti načrt delovanja. V razvojni skupini želimo revolucionirati naše pristope k razvoju izdelkov, kjer ne bodo dejavni samo znanstveniki, ampak tudi projektni vodje, sodelavci za regulativo, intelektualno lastnino in drugi,« poudarja Matjaž Tršek.

Med uporabljenimi pristopi razvoja in silico izpostavlja pionirski način napovedovanja stabilnosti zdravil, ki je tesno povezan z njihovo učinkovitostjo, varnostjo in kakovostjo.

»Kot prvi smo s pomočjo sistema matematičnih enačb opisali hitrost razpada sestavin trdne farmacevtske oblike ter postavili model, ki uspešno napoveduje količino in tip nastalih razpadlih produktov v odvisnosti od deležev sestavin zdravila. Inovativen pristop nam je pri razvoju zdravila z izredno nestabilno učinkovino omogočil, da smo določili najbolj optimalno sestavo, ki na osnovi sinergističnega delovanja med sestavinami zagotavlja nizko vsebnost razpadlih produktov skozi celotni rok uporabe. Z razvito formulacijo in napovedmi smo skrajšali razvojni čas in ustvarili stroškovno učinkovitejši izdelek. Inovativni pristop modeliranja je plod članov Lekove razvojne skupine v tesnem sodelovanju s strokovnjaki iz drugih raziskovalnih ustanov. V naši organizaciji ga uporabljamo že več let, kar omogoča hitrejši, stroškovno učinkovitejši in uspešnejši razvoj novih izdelkov, ki vsebujejo kemijsko nestabilne zdravilne učinkovine. Poleg tega v našem razvojnem centru že več kot 15 let uporabljamo pristope umetne inteligence za napovedovanje uspešnosti bioekvivalenčnih študij. Gre za edinstveno metodologijo, ki je plod razvoja naših strokovnjakov in močno prispeva k zagotavljanju visoke uspešnosti bioekvivalenčnih študij ter s tem k učinkovitejšemu razvoju novih zdravil,« pojasnjuje Matjaž Tršek.



»Ključni dejavnik, ki nam omogoča razvoj novih izdelkov, so predvsem naši zaposleni, ki s svojim znanjem in izkušnjami najdejo optimalne rešitve za vrsto izzivov, s katerimi se srečujemo med razvojem in proizvodnjo zdravil. Za svoje delo so bili znotraj Novartisa in Sandoza, ki vsako leto prepozna najboljše raziskovalce z izjemnimi večletnimi dosežki v raziskavah in razvoju, že večkrat nagrajeni, prejeli pa smo tudi vrsto nagrad zunanjih inštitucij, med drugim tudi nagrade GZS za inovacije, nagrado PHARM Connect za odličnost v farmacevtski proizvodnji, in sicer za vpeljevanje podatkovne znanosti v projekte razvoja generičnih zdravil, in tudi druge nagrade«, še poudarja Matjaž Tršek, direktor Razvojnega centra Slovenija.