Z malo glisto do velikega odkritja in Nobelove nagrade

Komite Karolinskega inštituta je razglasil Nobelova nagrajenca za medicino in fiziologijo. To sta Američana Victor Ambros in Gary Ruvkun za odkritje mikro RNK (miRNK) in njene vloge pri posttranskripcijskem uravnavanju genov. Mikro RNK (miRNK) je nov razred majhnih molekul RNK, ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju genov. Njuno prelomno odkritje je razkrilo povsem novo načelo uravnavanja genov, ki se je izkazalo za bistveno za večcelične organizme, vključno s človekom. 

Victor Ambros se je rodil leta 1953 v mestu Hanover v zvezni državi New Hampshire v ZDA. Leta 1979 je doktoriral na MIT, leta 1985 pa postal raziskovalec na Harvardu. Med letoma 1992 in 2007 je bil profesor na medicinski fakulteti v Dartmouthu, danes pa je profesor naravoslovnih znanosti na univerzi Massachusetts. Gary Ruvkun se je rodil leta 1952 v Berkeleyju v Kaliforniji. Leta 1982 je doktoriral na univerzi Harvard, med letoma 1982 in 1985 pa je deloval na MIT. Leta 1985 je postal raziskovalec v splošni bolnišnici v Massachusettsu in na medicinski fakulteti na Harvardu, kjer je še danes profesor genetike.

Ruvkun je v prvem odzivu za spletno stran Nobelovih nagrad poudaril, da je bil zelo presenečen, ko je sprejel klic z veselo novico o nagradi. »Vedno obstaja možnost, da bi se kak kolega pohecal z mano. Klic iz Stockholma je v svetu znanosti mitski,« je dejal. Generalni sekretar Nobelovega komiteja z inštituta Karolinska Thomas Perlmann ga je namreč zaradi časovne razlike zbudil sredi noči.

»Presenečen sem bil. Ko sem to raziskoval, nisem mislil, da bi lahko dobil Nobelovo nagrado. Raziskave so bile zanimive, bili smo mladi, želeli smo biti uspešni na novi stopnički kariere. Šele ko so drugi raziskovalci pograbili najino odkritje in je področje eksplodiralo z drugimi raziskavami, kar je bilo prijetno spremljati, sem dojel, da je vendarle šlo za prebojno odkritje, za kakršne se podeljujejo nagrade,« je dodal Ruvkun, ki po srednji šoli ni bil sprejet na želene medicinske fakultete. Takrat si je vzel leto premora. »Eno leto sem živel v kombiju v hribih Oregona in sadil drevesa ter nato še potoval po Južni Ameriki. Veliko zanimivih zgodbic lahko povem,« se je zasmejal v pogovoru.

Gliste

»Informacije, shranjene v naših kromosomih, lahko primerjamo z navodili za uporabo za vse celice v našem telesu. Vsaka celica vsebuje enake kromosome, zato vsaka celica vsebuje popolnoma enak nabor genov in popolnoma enak nabor navodil. Vendar imajo različne vrste celic, kot so mišične in živčne celice, zelo različne značilnosti. Kako nastanejo te razlike? Odgovor se skriva v regulaciji genov, ki vsaki celici omogoča, da izbere le ustrezna navodila. To zagotavlja, da je v vsaki vrsti celic aktiven le pravilen nabor genov. Victorja Ambrosa in Garyja Ruvkuna je zanimalo, kako se razvijajo različne vrste celic,« so pojasnili pri inštitutu Karolinska.

Mikro RNK sta odkrila pri raziskavah skromnih glist C. Elegans, ki jih tudi danes raziskovalci uporabljajo za najrazličnejše raziskave. Milimeter dolga glista ima namreč številne specializirane tipe celic, ki jih najdemo tudi pri večjih in kompleksnejših živalih, zato je uporaben model za raziskovanje razvoja in dozorevanja tkiv v večceličnih organizmih.

Genetske informacije se v procesu, imenovanem transkripcija, prenašajo iz DNK v informacijo RNK (mRNK) in nato v celične mehanizme za proizvodnjo proteinov. Tam se mRNK prevede, tako da beljakovine nastanejo v skladu z genetskimi navodili, shranjenimi v DNK. Od sredine 20. stoletja je več temeljnih znanstvenih odkritij pojasnilo delovanje teh procesov. Če je regulacija genov napačna, lahko to povzroči resne bolezni, kot so rak, sladkorna bolezen ali avtoimunost. Zato je razumevanje uravnavanja genske aktivnosti že več desetletij pomemben cilj.

Victor Ambros in Gary Ruvkun sta bila konec osemdesetih let prejšnjega stoletja podoktorska raziskovalca v laboratoriju Roberta Horvitza, ki je leta 2002 prejel Nobelovo nagrado, skupaj s Sydneyjem Brennerjem in Johnom Sulstonom. V Horvitzevem laboratoriju sta preučevala omenjene gliste, zanimala sta se predvsem za gene, ki nadzorujejo čas aktivacije različnih genetskih programov, kar zagotavlja, da se različne vrste celic razvijejo ob pravem času, so pojasnili v obrazložitvi nagrade. Proučevala sta dva mutirana seva črvov, lin-4 in lin-14, ki sta imela napake v času aktivacije genetskih programov med razvojem. Ambros je pokazal, da je gen lin-4 negativni regulator gena lin-14. Vendar pa ni bilo znano, kako je bila aktivnost gena lin-14 blokirana.

Victor Ambros FOTO: Umass Chan Medical School/Reuters  

Victor Ambros je raziskave nadaljeval v svojem novoustanovljenem laboratoriju na Univerzi Harvard in prišel do nepričakovane ugotovitve. Gen lin-4 je tvoril nenavadno kratko molekulo RNK, ki ni imela kode za proizvodnjo beljakovin. Ti presenetljivi rezultati so nakazovali, da je ta mala RNK iz gena lin-4 odgovorna za zaviranje gena lin-14. Sočasno je Gary Ruvkun v svojem novoustanovljenem laboratoriju v splošni bolnišnici v Massachusettsu in medicinski fakulteti Harvard raziskoval regulacijo gena lin-14. Ruvkun je pokazal, da lin-4 ne zavira nastajanja mRNK iz gena lin-14. Izkazalo se je, da se regulacija pojavi na poznejši stopnji v procesu izražanja gena, z zaustavitvijo proizvodnje proteinov.

Nagrajenca sta primerjala svoje ugotovitve, kar je privedlo do prelomnega odkritja. Kratko zaporedje lin-4 se je ujemalo s komplementarnimi zaporedji v kritičnem segmentu mRNK lin-14. Rezultate dela sta objavila leta 1993 v dveh člankih v reviji Cell.

»Objavljeni rezultati so bili sprva v znanstveni skupnosti sprejeti s skoraj oglušujočo tišino. Čeprav so bili rezultati zanimivi, so nenavaden mehanizem uravnavanja genov obravnavali kot posebnost C. elegans, ki verjetno ni pomembna za ljudi in druge bolj zapletene živali. To mnenje se je spremenilo leta 2000, ko je Ruvkunova raziskovalna skupina objavila odkritje še ene mikro RNK, ki jo kodira gen let-7. V nasprotju z genom lin-4 je bil gen let-7 zelo ohranjen in prisoten v celotnem živalskem kraljestvu. Članek je sprožil veliko zanimanje in v naslednjih letih je bilo identificiranih na stotine različnih mikro RNK. Danes vemo, da pri ljudeh obstaja več kot tisoč genov za različne mikro RNK in da je uravnavanje genov z mikro RNK univerzalno med večceličnimi organizmi,« so pojasnili pri Nobelovem komiteju. 

Gary Ruvkun FOTO: Harvard Medical School/Joshua To/Reuters  

»Regulacija genov z mikro RNK, ki sta jo prva razkrila Ambros in Ruvkun, poteka že več sto milijonov let. Ta mehanizem je omogočil evolucijo vedno bolj zapletenih organizmov. Iz genetskih raziskav vemo, da se celice in tkiva brez mikro RNK ne razvijajo normalno. Nenormalna regulacija lahko prispeva k nastanku raka. Pri ljudeh so bile ugotovljene tudi mutacije v genih, ki kodirajo mikro RNK, kar lahko vodi v prirojene izgube sluha, okvare oči in skeleta. Mutacije v enem izmed proteinov, potrebnih za proizvodnjo mikro RNK, povzročajo tudi sindrom DICER1, redek, vendar škodljiv sindrom, povezan z rakom v različnih organih in tkivih.«

Razglasitev:

Lani sta Nobelovo nagrado za medicino prejela madžarska znanstvenica Katalin Kariko in ameriški znanstvenik Drew Weissman za njun prispevek pri razvoju cepiv mRNK. Njune raziskave so namreč omogočile razvoj učinkovitih cepiv proti covidu-19. 

Pri inštitutu Karolinska so pojasnili, da čeprav sta si po črkah mRNK in miRNK podobni, imata v telesu povsem drugačni funkciji. Pri odkritju mikro RNK gre predvsem za temeljne raziskave, medtem ko je mRNK že vodila v konkretne aplikacije, kot je bil razvoj cepiva. »Bazične raziskave so temelj, saj moramo najprej razumeti, kako naše telo deluje. Veliko je sicer raziskav, kako miRNK vpliva na rakava obolenja, srčno-žilne bolezni, a ni še konkretnih aplikacij,« je poudarila Gunilla Karlsson Hedestam. 

Teden Nobelovih nagrad 

V torek bo sledila razglasitev dobitnikov nagrade za fiziko, v sredo za kemijo, v četrtek za literaturo in v petek še za mir. Dobitniki Nobelove nagrade za ekonomijo – edine, ki je v svojo oporoko leta 1895 ni zapisal Alfred Nobel osebno – bodo razglašeni v ponedeljek, 14. oktobra.

Najprestižnejšo nagrado za mir, katere dobitnike bodo tradicionalno razglasili v petek v Oslu, bodo letos zaznamovali številni konflikti po svetu. Nekateri strokovnjaki, med njimi vodja Mednarodnega inštituta za mirovne raziskave (Sipri) Dan Smith, so menili, da letos sploh ne bi smeli podeliti nagrade za mir, saj po svetu divja več kot 50 aktivnih konfliktov, vključno z vojno v Ukrajini ter vse bolj krvavimi konflikti na Bližnjem vzhodu in v Sudanu. Odbor za podelitev Nobelovih nagrad bi sicer s tem priznal neuspeh, zato je malo verjetno, da nagrade za mir ne bi podelili, navaja AFP. Seznam nominirancev je tajen, vendar pa tisti, ki imajo pravico do nominacije, lahko razkrijejo svoj izbor. Tako je že znano, da so na seznamu potencialnih nagrajencev za mir tudi Agencija ZN za palestinske begunce (UNRWA), več skupin za človekove pravice in Meddržavno sodišče (ICJ) v Haagu.

Podelitev Nobelovih nagrad poteka vsako leto 10. decembra v Oslu in Stockholmu, na obletnico smrti Alfreda Nobela, ki je preminil leta 1896. Vsaka nagrada prinaša ček v višini 11 milijonov švedskih kron oziroma nekaj več kot 900.000 evrov. Če je dobitnikov več, se znesek med njimi razdeli.